domingo, 6 de dezembro de 2020

Pesquisa COVID-19: estudo taiwanês descobre que as variantes de pico do SARS-CoV-2 D614 e G614 prejudicam as sinapses neuronais, causando manifestações neurológicas

 Fonte: COVID-19 Research 06 de dezembro de 2020

Pesquisa COVID-19 : Um novo estudo realizado por pesquisadores do Instituto de Biologia Molecular, Academia Sinica, Taipei-Taiwan mostra que as variantes de pico do SARS-CoV-2 D614 e G614 prejudicam as sinapses neuronais, causando manifestações neurológicas. O estudo também mostrou que essas variantes de pico exibem capacidade de fusão diferencial.



No resumo do estudo, os pesquisadores disseram que o coronavírus SARS-CoV-2 que causa a doença COVID-19 exibe duas variantes principais com base nas mutações de sua proteína spike, ou seja, o protótipo D614 e a variante G614.

 

Embora os sintomas neurológicos tenham sido freqüentemente relatados em pacientes, ainda não está claro se o SARS-CoV-2 prejudica a atividade ou função neuronal.

 

Neste estudo, os pesquisadores mostram que a expressão das proteínas de pico D614 e G614 é suficiente para induzir fenótipos de morfologia neuronal prejudicada, incluindo espinhas dendríticas defeituosas e comprimento dendrítico encurtado.

 

Utilizando anticorpos monoclonais específicos da proteína spike, a equipe de estudo descobriu que as proteínas spike D614 e G614 apresentam clivagem S1 / S2 diferencial e eficiência de fusão celular.

 

Os resultados do estudo fornecem uma explicação para a transmissão mais elevada da variante G614 e as manifestações neurológicas observadas em pacientes COVID-19.

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.03.409763v1

 

O vírus SARS-CoV-2 liga-se aos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e neuropilina-1 (NRP1) na superfície da célula hospedeira por meio de sua glicoproteína de envelope de pico, desencadeando a fusão da membrana para a entrada viral. https://www.thailandmedical.news/news/breaking-news-covid-19-study-shows-that-sars-cov-2-can-bind-to-human-host-neuropilin-1-receptor-nrp- 1, -blocking-certos-sinais-de-dor-no-hospedeiro

 

Além da entrada viral, a proteína spike SARS2 também desencadeia a fusão de células hospedeiras, dando origem a células gigantes que abrigam múltiplos núcleos (também conhecidos como sincícios) em pacientes. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32221306/

 

Como o ACE2 é amplamente distribuído em tipos de células divergentes, incluindo neurônios e células gliais, o SARS2 pode infectar vários órgãos, incluindo os sistemas olfatório e nervoso central.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.030650v3

 

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.25.169946v2

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 32492193 /

 

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00172 2333487 / "> https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333487/ https: //pubmed.ncbi.nlm.nih .gov / 32314810 / https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanpsy/PIIS2215-0366(20)30287-X.pdf As culturas organoides do cérebro humano confirmaram ainda que o SARS2 é capaz de infectar neurônios corticais humanos, evidenciado pela presença dos respectivos genomas virais e proteínas nos neurônios. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.30.125856v1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudos de modelos animais também confirmam que o SARS e o SARS2 podem infectar neurônios do sistema nervoso central (SNC) de roedores. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18495771/

 

A infecção por SARS2 resulta em manifestações neurológicas e doenças neuropsiquiátricas em pacientes adultos e recém-nascidos, incluindo perda de olfato e / ou paladar, tontura, dor de cabeça, consciência prejudicada, delírio / psicose, convulsões, síndromes inflamatórias do SNC e casos raros de ataxia e epilepsia. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32007143/

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7170017/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 32275288 /

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7249973/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32469387/

 

Os sintomas neurológicos persistem em COVID-19 de longa distância, que ainda apresentam sinais de danos após a recuperação da infecção, indicando impactos de longo prazo do COVID-19 no sistema nervoso. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32929257/

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.20172742v1

 

Morte de células neuronais e níveis reduzidos de proteína de marcadores neuronais foram relatados no SARS2- organóides do cérebro humano infectados. Entretanto, ainda não está claro se o SARS2 influencia a função ou atividade neuronal para causar sintomas neurológicos. Estudos proteômicos recentes analisaram as interações proteína-proteína entre as proteínas virais do SARS2 e as proteínas do hospedeiro e a paisagem de fosforilação das células infectadas com o SARS2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.002386v3

 

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930811-4.pdf

 

Esses estudos indicam que as proteínas virais SARS2 interagem com as proteínas do hospedeiro, alterando assim o estado celular. Mutações na proteína spike SARS2 influenciam a infectividade viral. Em particular, a mutação D614G do pico de SARS2 resultou em uma transição global do SARS2 do protótipo D614 originalmente identificado de Wuhan para a variante G614 que se tornou dominante desde o final de maio de 2020. Até o momento, não está claro por que a mutação D614G aumenta a infectividade do SARS2.

 

Nesta pesquisa, a equipe de estudo usou neurônios cultivados primários e três diferentes linhas de células para investigar as propriedades bioquímicas e de biologia celular das variantes do pico D614 e G614.Eles descobriram inesperadamente que as proteínas de pico D614 e G614 alteram a morfologia neuronal. Além disso, essas duas variantes de pico têm propriedades diferenciais em termos de proteólise S1 / S2 e fusão celular, o que pode ser responsável pela infecciosidade variante das variantes SARS-CoV-2.

 

O estudo mostra que a expressão da proteína spike SARS2 é suficiente para prejudicar a morfologia neuronal. Ambas as variantes de pico D614 e G614 causam defeitos nas espinhas dendríticas de neurônios maduros e reduzem o comprimento dendrítico dos neurônios em desenvolvimento. Uma vez que a morfologia neuronal é altamente relevante para a função neuronal, os defeitos morfológicos causados ​​pela proteína spike SARSCoV-2 implicam que os neurônios infectados funcionam de forma anormal, o que é provavelmente relevante para os sintomas neurológicos e neuropsiquiátricos apresentados por pacientes com COVID-19.

 

Para confirmar a atividade neuronal alterada após a infecção por SARS2, é imperativo realizar registros eletrofisiológicos no futuro.

 

Não está claro como as proteínas do pico controlam a morfologia neuronal. Uma vez que a distribuição da proteína de pico se sobrepõe à da F-actina e dado que os citoesqueletos de F-actina são reguladores críticos da morfologia neuronal, as proteínas de pico podem controlar a dinâmica ou o rearranjo da F-actina por meio de um mecanismo desconhecido para influenciar a morfologia neuronal. Será intrigante investigar o mecanismo pelo qual as proteínas de pico podem ter como alvo a F-actina e regular a dinâmica da F-actina. Foi questionado se o SARS2 pode infectar neurônios ligando-se ao ACE2 porque os níveis de expressão de ACE2 são baixos no sistema nervoso.

 

A equipe do estudo postula três mecanismos possíveis pelos quais o SARS2 pode infectar neurônios.

 

Primeiro, embora baixos, os transcritos de ACE2 ainda são detectáveis ​​nos neurônios. A expressão de ACE2 de baixo nível pode ser suficiente para a infecção quando os títulos virais são altos.

 

Em segundo lugar, a infecção pode ser mediada por outro receptor de pico, NRP1, que é altamente expresso em neurônios.

 

Em terceiro lugar, a fusão da membrana pode ser mediada por fragmentos S2 digeridos, uma vez que tais fragmentos estão presentes em superfícies de vírions e células expressando proteína de pico de SARS2 (presumivelmente células infectadas por vírus em pacientes).

 

Consequentemente, os neurônios podem ser infectados por altas dosagens de vírion localmente liberadas de tecidos infectados proximais ou por fusão com células infectadas vizinhas.

 

Certamente, essas três possibilidades não são mutuamente exclusivas e mais investigações são necessárias para elucidar as vias de infecção detalhadas do SARS2 in vivo.

 

Utilizando uma série de estudos bioquímicos e biológicos celulares, a equipe de estudo relata três diferenças entre as proteínas de pico D614 e G614. Em primeiro lugar, os resultados ecoam um estudo anterior de crio-EM de que as proteínas de pico são prontamente processadas em fragmentos S1 e S2 em células hospedeiras.

 

A clivagem S1 / S2 do pico G614 é mais pronunciada em comparação com a do protótipo D614. Em segundo lugar, talvez devido a ter maiores quantidades de fragmentos S2, as células que expressam a proteína de pico G614 exibiram uma fusão celular mais eficiente do que as células que expressam D614. Terceiro, as proteínas de pico G614 e D614 exibem mobilidades ligeiramente diferentes em géis de SDS-PAGE, indicando que a mutação D614G pode influenciar modificações pós-tradução para modular a atividade da proteína de pico.

 

Em termos de processamento proteolítico de variantes do pico, as conclusões de vários estudos são conflitantes. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.14.151357v1

 

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.20.161323v2

 

https://www.cell.com/cell/fulltext/ S0092-8674 (20) 31229-0

 

Utilizando vírus pseudotipado contendo a proteína spike SARS2, alguns pesquisadores não observaram clivagem proteolítica distinta entre as variantes D614 e G614.

 

Mas, ao produzir vírus pseudotipados, o local de clivagem da furina e o sinal de retenção de ER da proteína spike tende a ser mutado ou removido para obter títulos de vírions de alta concentração. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32221306/

 

Certos estudos estruturais também usaram a mesma estratégia para gerar altos rendimentos de proteínas de pico homogêneas. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31229-0

 

Como resultado, esse tipo de modificação pode alterar as propriedades da proteína de pico, contribuindo para discrepâncias entre os resultados.

 

A equipe do estudo concluiu: “Embora se espere que os mecanismos de infecção em células infectadas por vírus sejam mais complexos do que a expressão da proteína spike sozinha e algumas conclusões importantes devam ser validadas em células infectadas por SARS2, nosso estudo lança luz sobre as propriedades do SARS2 pico de proteína em células hospedeiras. Nossas descobertas também fornecem possíveis explicações para o motivo pelo qual a mutação D614G aumenta a infectividade e como a infecção por SARS2 prejudica a função neuronal. ”

 

Para obter mais informações sobre COVID-19 Research, continue acessando.


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