domingo, 6 de dezembro de 2020

Notícias COVID-19: Cientista Identifica Anticorpo nCoV396 Que Interrompe a Hiperativação do Complemento Induzida pela Proteína Nucleocapsídeo SARS-CoV-2

 

Fonte: COVID-19 News 06 de dezembro de 2020

Notícias COVID-19 : Pesquisadores dos campi da Universidade Sun Yat-Sen em Shenzhen e Zhuhai, China, em um novo estudo identificaram um anticorpo chamado nCoV396 que é capaz de interromper a hiperativação do complemento induzida pela proteína do nucleocapsídeo SARS-CoV-2, que muitas vezes leva a aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com COVID-19.

No resumo do estudo, os pesquisadores disseram que, embora os anticorpos humanos produzidos pela proteína do nucleocapsídeo (N) SARS-CoV-2 sejam profundamente estimulados após a infecção, pouco se sabe sobre a função dos anticorpos N-reativos.



Neste estudo, a equipe liderada pela Professora Dra. Sisi Kang do Molecular Imaging Center, Guangdong Provincial Key Laboratory of Biomedical Imaging, Sun Yat-sen University, Zhuhai-China, isolou e traçou o perfil de um painel de 32 N anticorpos monoclonais específicos da proteína ( mAbs) de um paciente convalescente de COVID-19 de recuperação rápida que apresentou respostas de anticorpos dominantes para a proteína SARS-CoV-2 N em vez da proteína SARS-CoV-2 spike (S).

 

A estrutura complexa do domínio de ligação do RNA da proteína N com o mAb com a maior afinidade de ligação (nCoV396) revelou alterações nos epítopos e na regulação alostérica do antígeno. Funcionalmente, uma análise de hiperativação do complemento livre de vírus demonstrou que o nCoV396 compromete especificamente a hiperativação do complemento induzida pela proteína N, que é um fator de risco para a morbidade e mortalidade de pacientes com COVID-19, estabelecendo assim as bases para a identificação de anti-N funcional mAbs de proteína.

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares para publicação na revista: Nature Research. https://www.researchsquare.com/article/rs-106760/v1

 

A taxa de fatalidade de pacientes com condições críticas de COVID-19 é excepcionalmente alta (40% - 49%)https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32648899/

 

Insuficiência respiratória aguda e coagulopatia generalizada são aspectos significativos associados à morbidade e mortalidade. Um subconjunto de pacientes com COVID-19 grave tem características clínicas distintas em comparação com a síndrome do desconforto respiratório agudo clássico (SDRA), com início tardio de dificuldade respiratória e mecânica pulmonar relativamente bem preservada, apesar da gravidade da hipoxemia. Foi relatado que a lesão microvascular trombótica mediada pelo complemento no pulmão pode contribuir para as características atípicas da SDRA de COVID-19, acompanhada por extensa deposição dos componentes do complemento da via alternativa (AP) e da via da lectina (LP). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299776/

 

A ativação do complemento é encontrada em vários órgãos de pacientes graves com COVID-19 em vários outros estudos, bem como em pacientes com síndrome respiratória aguda grave (SARS). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32417135/

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7246017/

 

Um estudo observacional retrospectivo anterior de 11.116 pacientes revelou que o distúrbio do complemento estava associado com a morbidade e mortalidade de COVID-19 . A proteína nucl eocapsídeo (N) de SARS-CoV-2, o agente de etiologia de COVID-19, é uma das proteínas estruturais virais mais abundantes com múltiplas funções dentro das partículas virais, a ambiente celular hospedeiro e em experimento ex vivo. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32747830/

 

Um estudo de pré-impressão recente descobriu que a proteína SARS-CoV-2 N se ligou à serina protease 2 associada a MBL (MASP-2) associada a MBL e resultou em hiperativação do complemento e lesão pulmonar inflamatória agravada. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3

 

Além disso, a proteína N SARS-CoV altamente patogênica também se ligou ao MAP19, um produto alternativo do MASP-2. https://covid19.elsevierpure.com/da/publications/study-on-interaction-between-sars-cov-n-and-map19

 

Embora a ativação sistêmica do complemento desempenhe um papel central na imunidade protetora contra patógenos, a hiperativação do complemento pode levar à lesão do tecido colateral. Assim, como regular com precisão a ativação disfuncional do complemento induzida por vírus em pacientes com COVID-19 ainda precisa ser elucidado. A proteína SARS-CoV-2 N é uma proteína viral altamente imunopatogênica que induz altos títulos de anticorpos de ligação em respostas imunes humorais. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571838/

 

Numerosos estudos relataram o isolamento de anticorpos monoclonais humanos (mAbs) direcionados à proteína do pico (S) SARS-CoV-2, ajudando a explicar o possível desenvolvimento de intervenções terapêuticas para COVID-1. No entanto, pouco se sabe sobre as aplicações terapêuticas potenciais de mAbs direcionados à proteína N no repertório de células B convalescentes.

 

Neste estudo, a equipe relata que o mAb humano derivado do paciente convalescente COVID-19 que visa especificamente a proteína N SARS-CoV-2 e compromete funcionalmente a hiperativação do complemento ex vivo.

 

A equipe do estudo isolou 32 mAbs visando especificamente a proteína SARS-CoV-2 N de um paciente COVID-19 rapidamente recuperado. A afinidade de ligação dos mAbs variou de 1 nM a 25 nM, que é comparável com a afinidade de ligação de anticorpos reativos à proteína S madura e os outros anticorpos maduros identificados durante infecções agudas.

 

As principais características dos mAbs N-reativos isolados são diferentes daqueles dos mAbs S-reativos isolados em pacientes COVID-19 durante a fase de recuperação inicial, sugerindo que o tempo de amostragem é fundamental para identificar respostas imunes diferenciais a diferentes SARS-CoV-2 proteínas virais. A estrutura cristalina do nCoV396 ligado ao SARS-CoV-2 N-NTD elucida o mecanismo de interação do complexo entre o primeiro mAb humano reativo à proteína N relatado e sua proteína N alvo.

 

É importante ressaltar que três aminoácidos conservados (Q163, L167 e K169) na proteína N são responsáveis ​​pelo reconhecimento de nCoV396, o que fornece evidências de reatividade cruzada de nCoV396 para a proteína N de SARS-CoV ou MERS-CoV.

 

Curiosamente, a ligação do nCoV396 do SARS-CoV-2 ao N-NTD sofre várias alterações conformacionais, resultando em um aumento da bolsa de ligação do RNA do N-NTD e no desdobramento parcial da região básica da palma.

 

Mais significativamente, essa mudança conformacional ocorre na cauda CT do N-NTD, o que pode alterar o posicionamento de domínios individuais no contexto da proteína de comprimento total e levar a um efeito alostérico potencial para as funções da proteína. O complemento é uma das primeiras linhas de defesa na imunidade inata e é essencial para a integridade celular e homeostase do tecido e para modificar a resposta imune adaptativa. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19730437/

 

Evidências emergentes sugerem que o sistema complemento desempenha um papel vital em um subconjunto de pacientes críticos com COVID-19, com características de síndrome do desconforto respiratório agudo atípico, coagulação intravascular disseminada, e falência de múltiplos órgãos. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32699160/

 

Algumas evidências mostram que a proteína N de coronavírus altamente patogênicos (SARS-CoV-2 e SARS-CoV) está envolvida na iniciação da ativação do complemento dependente de MASP-2. Encorajadoramente, os pacientes críticos com COVID-19 tratados com inibidores do complemento, incluindo pequenas moléculas para o componente do complemento C3 e um anticorpo direcionado para o componente do complemento C5, apresentam resultados terapêuticos notáveis. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.29.20041962v3

 

Atualmente, existem 11 ensaios clínicos relacionados ao direcionamento da via do complemento. Para evitar efeitos adversos da terapia de direcionamento de componente de complemento humano, uma abordagem específica de proteína viral é garantida. O anticorpo nCoV396 isolado de pacientes convalescentes COVID-19 é um excelente candidato potencial com uma alta afinidade de ligação à proteína N e alta potência para inibir a hiperativação do complemento. Conforme revelado por informações estruturais atômicas, a ligação pode alterar alostericamente a conformação da proteína N de comprimento total.

 

A fim de determinar o papel de nCoV396 318 na supressão da hiperativação do complemento, a equipe do estudo monitorou a atividade da protease MASP-2 com base em seu substrato C2 de fluorescência específica em soros de pacientes com doenças autoimunes. Os componentes completos do complemento no soro de pacientes com doenças autoimunes permitem que os pesquisadores monitorem os efeitos ativadores da proteína N SARS-CoV-2 e seus mAbs específicos.

 

Embora a equipe não consiga calcular as outras constantes de reação enzimática em estado estacionário, pois a concentração precisa de MASP-2 no soro é desconhecida, eles identificaram o Vmax do substrato C2 específico para a reação enzimática.

 

A equipe do estudo demonstrou que a proteína SARS-CoV-2 N elevou o Vmax da reação em até 40 vezes no soro de todos os 7 indivíduos testados, enquanto o nCoV396 suprimiu efetivamente o Vmax das misturas de reação .

 

Os resultados do estudo indicaram que a análise de ativação do complemento baseada no soro de pacientes com doenças autoimunes é um método livre de vírus e eficaz para examinar a ativação do complemento mediada pela proteína N SARS-CoV-2.

 

Apesar da interação precisa da proteína SARS-CoV-2 N com MASP-2 continuar a ser elucidada, o estudo definiu a região da proteína SARS-CoV-2 N reconhecida pelo mAb nCoV396 que desempenha um papel importante na hiperativação do complemento e indica que mAbs humanos de convalescentes podem ser um potencial candidato terapêutico promissor para o tratamento de COVID-19, mas pesquisas adicionais são necessárias.

 

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