quarta-feira, 11 de novembro de 2020

utações COVID-19: Estudo internacional adverte sobre o surgimento de mais cepas que podem escapar da resposta imunológica humana, a nova mutação N439K é uma preocupação.

 Fonte: COVID-19 Mutations, 11 de novembro de 2020,

Mutações COVID-19 : um novo estudo internacional envolvendo pesquisadores do Reino Unido, Estados Unidos, Suíça, Austrália e Itália de mais de 23 instituições e entidades estão alertando que mais variantes ou cepas que podem escapar da resposta imune do hospedeiro humano podem surgir como resultado de mutações nas proteínas de pico. Uma dessas mutações de proteína de pico, conhecida como N439K, já está se tornando uma grande preocupação e se mais cepas surgirem carregando essa mutação da proteína S chamada N439K ou se essas cepas se tornarem mais prevalentes na circulação, isso poderia ter um grande impacto nos desenvolvimentos atuais de vacinas e terapêuticas e também implicações para a gravidade da doença e reinfecções. 


A equipe do estudo demonstrou que o motivo de ligação ao receptor (RBM) imunodominante SARS-CoV-2 spike (S) é a região mais divergente de S e fornece caracterização epidemiológica, clínica e molecular de uma variante RBM prevalente, N439K. A equipe demonstrou que a proteína N439K S aumentou a afinidade de ligação ao receptor hACE2 e que o vírus N439K tem resultados clínicos semelhantes e  in vitro aptidão de replicação em comparação com o tipo selvagem. Eles observaram que a mutação N439K resultou em escape imunológico de um painel de anticorpos monoclonais neutralizantes, incluindo um em ensaios clínicos, bem como de soros policlonais de uma fração considerável de pessoas recuperadas da infecção. Mutações de evasão imunológica que mantêm a virulência e a aptidão, como o N439K, podem surgir no SARS-CoV-2 S, destacando a necessidade de vigilância molecular contínua para orientar o desenvolvimento e o uso de vacinas e terapêuticas.

 

Os resultados da pesquisa foram publicados em um servidor de pré-impressão e estão atualmente sob revisão por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.04.355842v1

 

A equipe do estudo mostrou que uma variante na proteína spike viral chamada N439K aumentou a afinidade de ligação ao receptor da célula hospedeira humana da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e resultou em escape imunológico de um painel de anticorpos monoclonais neutralizantes (mAbs) e do policlonal soros de indivíduos recuperados.

 

O co-pesquisador Dr Gyorgy Snell da Vir Biotechnology em San Francisco, Califórnia, disse: “Mutações de evasão imunológica que mantêm a virulência e a aptidão, como o N439K, podem emergir dentro do SARS-CoV-2 S [pico], destacando a necessidade de moléculas contínuas vigilância para orientar o desenvolvimento e uso de vacinas e terapêuticas. ”

 

Desde que os primeiros casos de COVID-19 foram identificados pela primeira vez em Wuhan, China, no final do ano passado (2019), mais de 135.000 sequências genômicas SARS-CoV-2 foram disponibilizadas publicamente por meio da Iniciativa GISAID.

 

Esses dados genômicos são essenciais para monitorar a propagação e evolução do vírus, particularmente a evolução da proteína spike (ou proteína S) - a proteína que o vírus usa para interagir com ACE2 e permitir a entrega do genoma viral nas células hospedeiras.

 

Atualmente, a proteína spike é a estrutura viral que é direcionada pelos anticorpos neutralizantes após a infecção ou vacinação e pelos mAbs que estão sendo testados em ensaios clínicos.

 

A equipe de pesquisa disse que os estudos mostraram que a variante D614G do pico, que agora é dominante Na maior parte do globo, as formigas podem ter maior infectividade, ao mesmo tempo em que mantém disseminação e virulência eficientes.

 

Um ponto importante, entretanto, é que o aminoácido 614 está fora do domínio de ligação ao receptor do pico (RBD), a região alvo da maior parte da atividade de anticorpos neutralizantes que ocorre no soro de pessoas que sobreviveram à infecção.

 

A equipe acrescentou: “Os estudos iniciais sugerem que o D614G realmente exibe maior sensibilidade aos anticorpos neutralizantes, provavelmente devido aos seus efeitos na dinâmica molecular da proteína spike. Portanto, é improvável que esta variante dominante escape da imunidade mediada por anticorpos. ”

 

No entanto, como o número de casos de infecção de SARS-CoV-2 continua a aumentar, maior é a probabilidade de surgirem novas variantes que podem ter impacto sobre a vacina e o desenvolvimento terapêutico, alertaram.

 

Deve ser lembrado que o motivo de ligação ao receptor de pico (RBM) é o principal alvo dos anticorpos neutralizantes.

 

Ao examinar o motivo de ligação ao receptor SARS-CoV-2 (RBM), o principal alvo dos anticorpos neutralizantes no RBD do pico, a equipe de estudo mostrou que o RBM é a região mais divergente do pico e menos conservada do que o RBD ou a proteína inteira .

 

Para compreender totalmente como essa plasticidade estrutural pode influenciar a evasão imunológica, os pesquisadores investigaram o impacto clínico e epidemiológico, as características moleculares e a resposta imunológica a uma variante RBM chamada N439K.

 

Significativamente, a mutação N439K, que é a segunda variante de RBD mais comumente observada globalmente, surgiu independentemente duas vezes e, em cada caso, formou linhagens genômicas de mais de 500 sequências.

 

A equipe de estudo descobriu que esta variante emergiu repetidamente por meio da evolução convergente, se espalhou para vários países e teve uma representação significativa nos bancos de dados de sequência SARS-CoV-2.

 

Quando comparada com a proteína spike do tipo selvagem, a variante N439K aumentou a afinidade de ligação para ACE2 e foi associada a cargas virais ligeiramente maiores in vivo, resultados clínicos semelhantes in vivo e aptidão de replicação semelhante em células cultivadas.

 

A variante mutada também resultou em escape imunológico de um painel de mAbs neutralizantes e de soros policlonais de uma proporção significativa de pessoas que se recuperaram da infecção.

 

O mais preocupante é que um dos mAbs ao qual a variante era resistente está sendo testado em testes clínicos de um coquetel de dois mAb.

 

A equipe do estudo alertou: “Se as cepas virais circulantes já carregam mutações resistentes a um anticorpo do coquetel, isso pode reduzir o coquetel a uma monoterapia”.

 

Eles também disseram que há uma grande probabilidade de que as variantes do SARS-CoV-2 que evitam o sistema imunológico continuem a surgir.

 

A equipe enfatizou: “A aptidão do N439K é consistente com nossas descobertas de que o RBM é a região mais divergente do pico S”.

 

A equipe do estudo diz que essa divergência sugere que o SARS-CoV-2 é capaz de acomodar mutações no RBM, enquanto mantém a afinidade de ligação ACE2.

 

A equipe avisou ainda: "A capacidade de acomodar mutações no RBM indica uma alta probabilidade de que variantes de SARS-CoV-2 evasivas imunes compatíveis com aptidão continuarão a surgir, com implicações para reinfecção, vacinas e terapêuticas de anticorpos monoclonais e policlonais . ”

 


O RBM exibe diversidade natural significativa em isolados circulantes de SARS-CoV-2 (GISAID, 7 de outubro de 2020, n≈130.000). (A) Variantes de RBD com um mínimo de 10 isolados observados no RBM (azul) e fora do RBM (cinza) mapeados em uma estrutura de raios-X do SARS-CoV-2 RBD (PDB ID: 6M0J). (B) Número de variantes observadas em três regiões S não sobrepostas (RBM, não RBM RBD, não RBD S) normalizadas pelo número total de resíduos em cada região, onde o número de isolados observados necessários para definir uma variante é variado. Inserção: representação do gráfico de barras em que pelo menos 10 isolados são observados por variante. (C) Mapa de calor de varredura de mutação profunda (DMS) de dados de ligação e expressão de hACE2 para resíduos de RBM (Starr et al., 2020). A pontuação DMS é a ligação ou alteração da dobra da expressão em relação ao WT em uma escala Log10. Os dados DMS agregados são mostrados para cada resíduo tomando o mínimo (variante mais disruptiva) ou a pontuação média em todas as variantes possíveis de um resíduo, exceto para o resíduo de referência e o códon de parada (colunas de 'mutagênese'). Alternativamente, as pontuações mínimas e médias são calculadas apenas nas variantes que ocorreram naturalmente (colunas de 'variantes observadas'). Quando nenhuma variante natural foi observada, as células são cinza. O mapa de calor é anotado com frequência de aminoácidos não-referência nas sequências depositadas (pelo menos 4 sequências foram necessárias para chamar uma variante), na escala Log10; número de países nos quais uma variante foi observada; e a porcentagem da energia de ligação total entre RBD e hACE2 calculada a partir de uma estrutura de cristal de raios-X. Os dados foram classificados na coluna DMS mais à esquerda.

A equipe disse que a evolução do SARS-CoV-2 RBM, um epítopo crítico para a resposta à vacina e mAbs terapêuticos, dependerá da adequação das variantes do RBM. Os resultados do estudo aqui descritos descrevem um exemplo de uma variante de RBM de ocorrência natural que pode escapar da imunidade mediada por anticorpos, mantendo a aptidão.

 

A adequação desta variante, N439K, foi demonstrada pela emergência repetida por evolução convergente, disseminação para vários países e representação significativa nos bancos de dados de sequência SARS-CoV-2, o fato de que o RBD N439K retém uma interação de alta afinidade com o receptor hACE2, eficiente replicação viral em células cultivadas e nenhuma atenuação da doença em uma grande coorte de indivíduos infectados. A adequação do N439K é consistente com os resultados do estudo de que o RBM é a região mais divergente de S. Esta divergência indica uma capacidade do SARS-CoV-2 de acomodar mutações no RBM, mantendo o requisito funcional de ligação do hACE2, e é provável para estar ligado à pressão imune de neutralizar as respostas Ab.

 

Existe um precedente para a região mais imunogênica de uma proteína de superfície viral ser a mutação mais rápida, apesar de abrigar o local de ligação ao receptor; por exemplo, o domínio da cabeça globular imunogênica da proteína de superfície da hemaglutinina do vírus influenza, que contém o local de ligação do receptor de ácido siálico, evolui mais rápido do que a região do colmo. https://www.nature.com/articles/s41467-018-03665-3

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29992986/

 

A capacidade de acomodar mutações no RBM indica uma alta probabilidade de que as variantes do SARS-CoV-2 que evadem a imunidade, compatíveis com a aptidão, continuarão a surgir, com implicações para reinfecção, vacinas e terapêuticas com anticorpos monoclonais e policlonais. Em nosso perfil de escape imunológico da variante N439K, a equipe observou resistência a um mAb atualmente sendo avaliado em ensaios clínicos como parte de um coquetel de dois mAb.

 

A promessa de usar coquetéis de mAbs é que eles devem reduzir significativamente a probabilidade de seleção de vírus resistentes induzida por drogas. https://science.sciencemag.org/content/369/6506/1014

 

No entanto, se as cepas virais circulantes já carregam mutações resistentes a um anticorpo no coquetel, isso pode reduzir o coquetel a uma monoterapia.

 

Além disso, considerando o alto nível de plasticidade do RBM demonstrado no presente estudo, poderia haver muitas combinações de mutações no RBM compatíveis com a aptidão viral, embora levando ao escape imunológico. Isso é corroborado por nosso resultado de que o N439K pode compensar uma mutação (K417V) que, de outra forma, diminui a afinidade de ligação ao receptor. Esta combinação particular de mutações é plausivelmente compatível com a adequação, uma vez que é paralela às interações SARS-CoV RBM: hACE2 (ponte salina em SARS-CoV RBD posição R426 e nenhuma ponte salina em V404). Notavelmente, vários mAbs que não eram sensíveis a essas mutações individualmente eram sensíveis a elas em combinação, incluindo o coquetel de dois mAb.

 

A equipe propõe duas abordagens que serão críticas para minimizar o impacto das mutações de escape do mAb. Uma é desenvolver mAbs com epítopos que sejam altamente resistentes ao escape viral. Isso pode incluir epítopos fora do RBM e / ou epítopos que têm reação cruzada em SARS-CoV e SARS-CoV-2, indicando epítopos conservados com uma baixa tolerância para mutação. Uma comparação de epítopos de mAbs de direcionamento de RBM com as regiões mais conservadas do RBM também pode identificar mAbs de RBM com uma barreira mais alta de escape. A segunda abordagem é rastrear os pacientes, provavelmente no nível da população, quanto à presença de potenciais variantes de resistência antes da administração do medicamento. A disponibilidade de múltiplas terapêuticas mAb diferentes na clínica pode fornecer a oportunidade de adaptar a escolha da terapêutica às variantes circulantes locais.

 

Em geral, dado que o acesso a anticorpos monoclonais terapêuticos por meio de ensaios clínicos e autorização de uso de emergência está se expandindo, e à medida que mais pessoas desenvolvem respostas imunológicas ao vírus do tipo selvagem, monitorar a evolução do SARS-CoV-2 será cada vez mais crítico. Embora o SARS-CoV-2 esteja evoluindo lentamente e no momento deva ser controlável por uma única vacina, a variação acumulada no RBM pode colocar isso em risco, especialmente para indivíduos com uma resposta moderada de Ab à vacinação ou infecção. Embora reportemos apenas a evasão da imunidade mediada por anticorpos aqui, seria surpreendente para nós se mudanças semelhantes não fossem observadas para escapar da imunidade das células T e da imunidade inata.

 

A equipe do estudo alertou que as variantes de RBM devem ser avaliadas ao se considerar vacinas e o uso terapêutico ou profilático de mAbs.

 

Eles disseram: “O controle de longo prazo da pandemia exigirá o monitoramento sistemático de variantes de escape imunológico e a seleção de estratégias que abordem as variantes que circulam nas populações-alvo.”

 








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