domingo, 22 de novembro de 2020

SARS-CoV-2 News: Estudo conduzido por Cambridge revela que o SARS-CoV-2 utiliza o original “origami genético” para entrar e se multiplicar dentro de células hospedeiras humanas

 Fonte: SARS-CoV-2 News 21 de novembro de 2020

SARS-CoV-2 News : Pesquisadores da Universidade de Cambridge, em colaboração com a Justus-Liebig University, Alemanha, descobriram como o genoma do SARS-CoV-2, ou seja, o coronavírus que causa o COVID-19 utiliza o 'origami do genoma' para infectar e replicar com sucesso dentro das células hospedeiras.


A descoberta da forma dogenomadoSARS-CoV-2após a infecção podeinformar o desenvolvimento de drogas eficazes que visam partes específicas do genoma do vírus, na luta contra o COVID-19. The Coronaviridae  
 
 é uma família de vírus de RNA de fita positiva que inclui o SARS-CoV-2, o agente etiológico da pandemia de COVID-19. Com os maiores genomas de RNA de fita simples da natureza, os coronavírus são criticamente dependentes de interações RNA-RNA de longa distância para regular a transcrição viral e as vias de replicação.
 
A equipe de estudo mapeou experimentalmente o   interatoma RNA-RNA in vivo do genoma SARS-CoV-2 de comprimento total e mRNAs subgenômicos. Eles descobriram uma rede de interações RNA-RNA abrangendo dezenas de milhares de nucleotídeos. Essas interações revelam que o genoma viral e os subgenomas adotam topologias alternativas dentro das células e se envolvem em diferentes interações com RNAs do hospedeiro.
 
Notavelmente, a equipe de estudo descobriu uma interação de RNA-RNA de longo alcance - o arco FSE - que envolve o elemento de mudança de quadro ribossômico programado. O arco FSE é conservado no MERS-CoV relacionado e está sob seleção de purificação. Os resultados do estudo iluminam os mecanismos baseados na estrutura do RNA que governam a replicação, a transcrição descontínua e a tradução dos coronavírus, e ajudarão nos esforços futuros para desenvolver estratégias antivirais.
 
Os resultados do estudo foram publicados no periódico revisado por pares:   Molecular Cell
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276520307826?via%3Dihub
 
O SARS-CoV-2 é um dos muitos coronavírus. Todos compartilham a característica de ter o maior RNA de fita  simples genoma na natureza. Esse genoma contém todo o código genético de que o vírus precisa para produzir proteínas, escapar do sistema imunológico e se replicar dentro do corpo humano. Muitas dessas informações estão contidas na estrutura 3D adotada por esse genoma de RNA quando ele infecta as células.  
 
A equipe do estudo diz que a maioria dos trabalhos atuais para encontrar drogas e vacinas para COVID-19 está focada em alvejar as proteínas do vírus. Como a forma da molécula de RNA é crítica para sua função, direcionar o RNA diretamente com drogas para interromper sua estrutura bloquearia o ciclo de vida e impediria a replicação do vírus.
 
A equipe de estudo descobriu toda a estrutura do genoma SARS-CoV-2 dentro da célula hospedeira, revelando uma rede de interações RNA-RNA que abrangem seções muito longas do genoma. Diferentes partes funcionais ao longo do genoma precisam trabalhar juntas, apesar da grande distância entre elas, e os novos dados estruturais mostram como isso é feito para permitir o ciclo de vida do coronavírus e causar doenças.
 
O autor principal, Dr. Omer Ziv, do Wellcome Trust / Cancer Research UK Gurdon Institute da University of Cambridge, disse à Thailand Medical News: “O genoma de RNA dos coronavírus é cerca de três vezes maior do que um genoma de RNA viral comum, é enorme”.
 
O Dr. Ziv acrescentou: “Os pesquisadores propuseram anteriormente que as interações de longa distância ao longo dos genomas do coronavírus são críticas para sua replicação e para a produção de proteínas virais, mas até recentemente não tínhamos as ferramentas certas para mapear essas interações por completo. Agora que entendemos essa rede de conectividade, podemos começar a projetar maneiras de direcioná-la de forma eficaz com a terapêutica. ”
 
Sabe-se que em todas as células o genoma contém o código para a produção de proteínas específicas, que são feitas quando uma máquina molecular chamada ribossomo corre ao longo do RNA lendo o código até que um 'sinal de parada' diga para ele terminar. Nos coronavírus, existe um local especial onde o ribossomo para apenas 50% das vezes em frente ao sinal de parada. Nos outros 50% dos casos, uma forma única de RNA faz o ribossomo pular o sinal de parada e produzir proteínas virais adicionais. Ao mapear essa estrutura de RNA e as interações de longo alcance envolvidas, a nova pesquisa revela as estratégias pelas quais os coronavírus produzem suas proteínas para manipular nossas células. 
 
A Dra. Lyudmila Shalamova, co-investigadora principal da Justus-Liebig University, Alemanha, acrescentou: “Mostramos que as interações ocorrem entre as seções do RNA SARS-CoV-2 que estão a distâncias muito longas e podemos monitorar essas interações conforme elas ocorrem durante a replicação inicial do SARS-CoV-2. ”
 
Co-líder deste estudo, Dr. Jon Price, pós-doutorado associado do Instituto Gurdon, desenvolveu um site interativo de acesso aberto e gratuito que hospeda toda a estrutura de RNA do SARS-CoV-2. Isso permitirá que pesquisadores em todo o mundo usem os novos dados no desenvolvimento de drogas para atingir regiões específicas do genoma do RNA do vírus.
 
O genoma da maioria dos vírus humanos é feito de RNA em vez de  DNAO Dr. Ziv desenvolveu métodos para investigar essas interações de longo alcance em genomas de RNA virais dentro das células hospedeiras, em um trabalho para compreender o genoma do vírus Zika. Isso provou ser uma base metodológica valiosa para a compreensão do SARS-CoV-2. 
 
A equipe de estudo também descobriu interações de longa distância exclusivas para o sgmRNA (mRNAs subgenômicos). Modelos anteriores do SARS-CoV-2 e vírus relacionados analisaram principalmente as médias da população estrutural, ou seja, assumindo que todas as cópias do genoma e do sgmRNA têm uma única conformação estática . No entanto, o complexo ciclo de vida dos genomas de RNA viral, ou seja, seu envolvimento com várias máquinas celulares e virais, como as de replicação, transcrição e tradução, sugere uma estrutura de RNA dinâmica, como este estudo e outros relataram para o Zika vírus e para HIV-1.
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926818/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30472207/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30202058/
 
https: //europepmc.org/article/med/30202058
 
A análise estrutural deste estudo de SARS-CoV-2 revela um alto nível de dinâmica estrutural em que conformações alternativas de alta ordem, algumas das quais envolvem emparelhamento de base de longa distância, coexistem em vivo. Por exemplo, os nucleotídeos 5.660-5.680 no ORF1a interagem com três regiões distais alternativas: 3,6 kb a montante, 3,4 kb a jusante e 2 kb a montante (Figura 3, arcos 4, 5 e 8 respectivamente), e o UTR 5 ′ interage com o ORF1a como bem como com o 3 ′ UTR. Em contraste, a equipe descobre que ORF N sgmRNA é mantido em uma única conformação dominante, onde a sequência líder interage exclusivamente com uma região de 0,8 kb a jusante.
 
Em resumo, a equipe descobre a coexistência de topologias alternativas de gRNA e sgmRNA SARSCoV-2, mantidas por emparelhamento de bases de longo alcance entre regiões separadas por dezenas de milhares de nucleotídeos. Cada topologia traz em proximidade física previamente caracterizada e novos elementos envolvidos na replicação viral e transcrição descontínua, oferecendo, portanto, um modelo para facilitar padrões distintos de troca de modelo para produzir o transcriptoma SARS-CoV-2 completo.
 
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