sexta-feira, 20 de novembro de 2020

Revelação do COVID-19! Descobriu-se que a panoptose é a principal causa da inflamação na COVID-19. Bloqueadores de TNF-alfa e IFN-gama podem ajudar a tratar COVID-19

Fonte: COVID-19 Breakthroughs 20 de novembro de 2020

Avanços do COVID-19 : um novo estudo liderado por pesquisadores do St. Jude Children's Research Hospital-Memphis, juntamente com cientistas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee, descobriram que a inflamação em pacientes com COVID-19 não foi causada apenas por tempestades de citocinas per se ou mesmo apenas por tempestades de bradicinina, mas foram desencadeadas pelo que é conhecido comoPANoptose.

PANoptoseé um tipo único de morte celular que apresenta a coordenação de três diferentes vias de morte celular - piroptose, apoptose e necroptose.

 

A PANoptosealimenta a inflamação por meio da morte celular, resultando na liberação de mais citocinas e moléculas inflamatórias.

 

A doença COVID-19 é caracterizada pela produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias e dano pulmonar agudo associado à mortalidade do paciente. Embora várias citocinas inflamatórias sejam produzidas por células imunes inatas durante a infecção por SARS-CoV-2, a equipe do estudo descobriu que apenas a combinação de TNF-α e IFN-γ induziu morte celular inflamatória caracterizada por piroptose, apoptose e necroptose (coletivamente conhecida como PANoptose) .

 

Mecanisticamente, o TNF-α e IFN-γ co-tratamento activado o / STAT1 eixo JAK / IRF1 , induzindo a produção de óxido nítrico e caspase-8 de condução / FADD-mediada PANoptosis . TNF-α e IFN-γ pode causar um choque letal de citocinas em camundongos que reflete o dano tecidual e a inflamação de COVID-19, e a inibição da PANoptose protegeu camundongos dessa patologia e morte.

 

Além disso, o tratamento com anticorpos neutralizantes contra TNF-α e IFN-γ protegeu camundongos da mortalidade durante infecção por SARS-CoV-2, sepse, linfo-histiocitose hemofagocítica e choque de citocinas.

 

Os resultados do estudo sugerem que o bloqueio da via de sinalização de morte celular inflamatória mediada por citocinas identificada aqui pode beneficiar pacientes com COVID-19 ou outras doenças infecciosas e autoinflamatórias, limitando o dano / inflamação do tecido.

 

Os resultados do estudo foram publicados na revista peer review: Cell.https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)31542-7.pdf

 

A pandemia de COVID-19 em curso continua a causar doença significativa e morte, enquanto as opções de tratamento permanecem limitadas.

 

A equipe de estudo do St. Jude Children's Research Hospital descobriu uma estratégia potencial para prevenir a inflamação com risco de vida, danos pulmonares e falência de órgãos em pacientes com COVID-19.

 

A equipe também identificou as drogas potenciais depois de descobrir que a resposta imune hiperinflamatória associada com COVID-19 leva a danos nos tecidos e falência de múltiplos órgãos em camundongos, desencadeando vias de morte celular inflamatória.

 

A equipe do estudo detalhou como funcionava a via de sinalização da morte de células inflamatórias , o que levou a potenciais terapias para interromper o processo.

 

O autor correspondente, Dr. Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., vice-presidente do Departamento de Imunologia de St. Jude, disse à Thailand Medical News: "Compreender as vias e o mecanismo que conduzem essa inflamação é fundamental para desenvolver estratégias de tratamento eficazes. Esta pesquisa fornece esse entendimento . Também identificamos as citocinas específicas que ativam as vias de morte celular inflamatória e têm potencial considerável para o tratamento de COVID-19 e outras doenças altamente fatais, incluindo sepse. "

 

A doença COVID-19 é causada pelo vírus SARS-CoV-2. A infecção matou mais de 1,36 milhão de pessoas em menos de um ano e deixou outros milhões doentes.

 

A infecção viral é marcada por níveis elevados de citocinas no sangue. Essas pequenas proteínas são secretadas principalmente por células do sistema imunológico para garantir uma resposta rápida para restringir o vírus. Algumas citocinas também provocam inflamação.

 

Erroneamente, a frase tempestade de citocinas tem sido usada para descrever os níveis dramaticamente elevados de citocinas no sangue e outras alterações imunológicas que também foram observadas em COVID-19, sepse e distúrbios inflamatórios, como linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH).

 

No entanto, as vias específicas que iniciam a tempestade de citocinas e a inflamação subsequente, danos nos pulmões e falência de órgãos em COVID-19 e outros distúrbios não eram claras até agora. Os mecanismos celulares e moleculares que definem de forma abrangente a tempestade de citocinas também estavam ausentes.

A equipe do Dr. Kanneganti se concentrou em um conjunto selecionado das citocinas mais elevadas em pacientes com COVID-19. Os cientistas mostraram que nenhuma citocina induziu a morte celular em células do sistema imunológico inato.

 

A equipe de estudo tentou 28 combinações de citocinas e encontrou apenas uma dupla que, trabalhando em conjunto, induziu uma forma de morte celular inflamatória anteriormente descrita por Kanneganti como PANoptose. As citocinas são fator de necrose tumoral (TNF) -alfa e interferon (IFN) -gama.

A equipe do estudo mostrou que o bloqueio das vias de morte celular individual foi ineficaz em parar a morte celular causada por TNF-alfa e IFN-gama. Um olhar mais atento sobre as proteínas que compõem as vias identificou várias, incluindo caspase-8 e STAT1, que eram essenciais para a PANoptose em resposta a essas citocinas. A exclusão dessas proteínas bloqueou a PANoptose em células imunes inatas chamadas macrófagos.

 

Como resultado da produção de TNF-alfa e IFN-gama durante COVID-19 e causa morte celular inflamatória, a equipe do estudo questionou se essas citocinas eram responsáveis ​​pelas manifestações clínicas e efeitos mortais da doença.

 

A equipe descobriu que a combinação de TNF-alfa e IFN-gama desencadeou danos nos tecidos e inflamação que refletem os sintomas de COVID-19, juntamente com morte rápida.

 

Atualmente, anticorpos neutralizantes contra TNF-alfa e IFN-gama são usados ​​para tratar doenças inflamatórias na clínica. A equipe do estudo descobriu que o tratamento com esses anticorpos protegeu os camundongos da morte associada à infecção por SARS-CoV-2, sepse, HLH e choque por citocinas.

 

O Dr. Kanneganti enfatizou: “Os resultados do estudo ligam a morte de células inflamatórias induzida por TNF-alfa e IFN-gama ao COVID-19. Os resultados também sugerem que as terapias que têm como alvo esta combinação de citocinas são candidatas a ensaios clínicos rápidos para o tratamento não apenas de COVID-19, mas de várias outras doenças frequentemente fatais associadas à tempestade de citocinas. "

 

O Dr. Rajendra Karki, Ph.D., cientista do laboratório Kanneganti e co-autor do estudo acrescentou: "Ficamos entusiasmados em conectar esses pontos para entender como o TNF-alfa e o IFN-gama desencadeiam a PANoptose ".

 

O co-primeiro autor, Dr. Bhesh Raj Sharma, Ph.D., um cientista do laboratório Kanneganti, acrescentou ainda: "Na verdade, compreender como a PANoptose contribui para a doença e mortalidade é fundamental para identificar terapias."

 

Essas descobertas revolucionárias da Dra. Kanneganti e seus colegas propuseram uma nova definição de tempestade de citocinas que coloca a morte celular inflamatória mediada por citocinas via PANoptose no centro do processo. Os pesquisadores notaram queA PANoptose resulta na liberação de mais citocinas e moléculas inflamatórias, o que intensifica a inflamação sistêmica.

 

O Dr. Kanneganti acrescentou: "Resolvemos uma parte importante do mistério da tempestade de citocinas, caracterizando os fatores críticos responsáveis ​​por iniciar este processo e, assim, identificando uma terapia de combinação única usando medicamentos existentes que podem ser aplicados na clínica para salvar vidas."

 

A equipe do estudo sugere que o Emapalumabe, um anticorpo anti-IFN-γ que foi recentemente aprovado pelo FDA dos EUA para tratar HLH refratário, recorrente ou progressivo, e os dados do estudo sugerem que o potencial terapêutico de combiná-lo com um anti-TNF-α anticorpo pode ser benéfico para tratar COVID-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32374962/


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