sexta-feira, 13 de novembro de 2020

QUEBRA! Genética do COVID-19: Cientista de Yale identifica oito 'super' variantes genéticas em pessoas brancas que aumenta o risco de morte do COVID-19!

 

Fonte: COVID-19 Genetics 13 de novembro de 2020

Genética do COVID-19 : Cientistas da Universidade de Yale em uma nova pesquisa identificaram variantes genéticas entre pessoas de ascendência britânica branca que podem aumentar o risco de morrer de COVID-19. 




A equipe do estudo considerou a mortalidade como a característica de interesse e realizou um estudo de associação do genoma (GWAS) de dados de 1.778 casos infectados (445 mortes, 25,03%) distribuídos pelo UK Biobank. O GWAS tradicional não conseguiu identificar quaisquer variantes genéticas significativas em todo o genoma a partir deste conjunto de dados. Para aumentar o poder do GWAS e levar em conta as possíveis interações multilocais, a equipe adotou o conceito de supervariante para a detecção de fatores genéticos. Um procedimento de validação de descoberta foi usado para verificar as associações potenciais.

 

Os pesquisadores descobriram 8 'supervariantes' que continham polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) localizados em genes que foram consistentemente identificados em múltiplas replicações como loci de susceptibilidade para mortalidade por COVID-19. Os fatores de risco identificados nos cromossomos 2, 6, 7, 8, 10, 16 e 17 contêm variantes genéticas e genes relacionados a disfunções ciliares ( DNAH7  e  CLUAP1 ), doenças cardiovasculares ( DES  e  SPEG ), doença tromboembólica ( STXBP5 ), mitocondrial disfunções ( TOMM7 ) e sistema imunológico inato ( WSB1 ). Vale ressaltar que  DNAH7 foi relatado recentemente como o gene menos regulado após infectar células epiteliais brônquicas humanas com SARS-CoV2.

 

Os resultados da pesquisa foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.05.20226761v1

 

A equipe do estudo afirma que os resultados da pesquisa podem fornecer pistas para uma melhor compreensão da patogênese molecular do COVID-19 e da base genética subjacente às diferenças de suscetibilidade, que poderiam potencialmente levar a novas opções terapêuticas.

 

Enquanto a pandemia COVID-19 continua a varrer o globo, devastando a saúde pública e a economia globalmente, é imperativo compreender como os fatores genéticos do hospedeiro estão ligados aos resultados clínicos.

 

Esses resultados clínicos são altamente heterogêneos, com muitos pacientes apresentando sintomas leves ou nenhum sintoma, enquanto outros desenvolvem sintomas graves e com risco de vida.

 

Desde que COVID-19 surgiu pela primeira vez em Wuhan, China, no final do ano passado (2019), muitos estudos relataram um aumento do risco de morte entre homens e certos grupos étnicos, sugerindo que o risco de mortalidade em nível individual pode ser influenciado por fatores genéticos do hospedeiro . https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7435574/

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666084920304332

 

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389 /fpubh.2020.00152/full f = "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7173801/"> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7173801 / https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32613083/

 

 

 

 

 

Embora muitos estudos tenham sido dedicados à investigação das características clínicas, características epidemiológicas do COVID-19 e caracterização genômica do SARS-CoV-2, muito poucos são feitos através das lentes da genética estatística e dos fatores genéticos do hospedeiro que contribuem para o COVID-19 permanecem em grande parte enigmáticos.

 

No início de agosto de 2020, o UK Biobank divulgou os resultados do teste COVID-19 para 12.428 indivíduos. Os participantes incluíram 1.778 (14,31%) indivíduos infectados, 445 (25%) dos quais morreram de COVID-19.

 

O autor correspondente, Dr. Heping Zhang, do Departamento de Bioestatística da Universidade de Yale, disse: "Este conjunto de dados, acompanhado de dados de saúde, dados genéticos e dados de óbitos já disponíveis, oferece um recurso único e oportunidade oportuna para aprender os determinantes genéticos hospedeiros de COVID- 19 suscetibilidade, gravidade e mortalidade. ”

 

A equipe de estudo conduziu um estudo de associação de todo o genoma (GWAS) dos dados do Biobanco do Reino Unido em casos infectados para pesquisar fatores de risco genéticos ligados à mortalidade de COVID-19.

 

A equipe descobriu que o SNP único tradicional GWAS foi incapaz de detectar qualquer genoma. amplas variantes significativas, o que os levou a procurar por supervariantes que poderiam contribuir para a mortalidade de COVID-19.

 

O Dr. Zhang explicou: "Em contraste com um gene que se refere a uma região fisicamente conectada de um cromossomo, os loci que contribuem para uma supervariante não são restritos por sua localização espacial no genoma."

 

Os pesquisadores identificaram oito supervariantes como loci de suscetibilidade para mortalidade de COVID-19 que ocorreu nos cromossomos 2, 6, 7, 8, 10, 16 e 17.

 

A equipe de estudo disse que o sinal mais interessante foi detectado no cromossomo 2 no super variante chr2_197, onde três SNPs foram identificados no gene DNAH7. O

 

Dr. Zhang disse: "As anotações do Gene Ontology (GO) relacionadas a este gene incluem o movimento dos cílios e a atividade motora dos microtúbulos. Um artigo publicado recentemente mostrou que o gene DNAH7 é o gene menos regulado após infectar células epiteliais brônquicas humanas com SARS-CoV2. "https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014482720304535

 

A equipe do estudo disse que suas descobertas sugerem que os pacientes COVID-19 com variações no gene DNAH7 têm um risco aumentado de mortalidade por COVID-19.

 

A equipe disse: "Nossa hipótese é que a interrupção da função do gene DNAH7 pode resultar em dismotilidade ciliar e capacidade de depuração conciliar enfraquecida, o que leva a insuficiência respiratória grave, uma causa provável de morte de COVID-19."

 

Os pesquisadores também descobriram que a supervariante chr16_4 no cromossomo 16 também está ligada aos cílios.

 

Esta supervariante consiste em um único SNP localizado no gene CLUAP1, que codifica a proteína associada à clusterina 1. Esta proteína é necessária para a ciliogênese, e suas anotações GO incluem transporte intraciliar envolvido na montagem do cílio.

 

A equipe disse: "É digno de nota que ambas as supervariantes chr2_197 e chr16_4 estão relacionadas aos cílios, que desempenham um papel crucial nas infecções por SARS-CoV-2.”

 

Chr17_26 é composto por três SNPs variantes intergênicos. Entre eles, o SNP rs60811869 é um eQTL do gene WSB1 no tecido artéria-tibial baseado no banco de dados GTEx. O gene WSB1 codifica um membro da subfamília da proteína WD, que é altamente expressa no baço e no pulmão. Suas vias relacionadas incluem o sistema imunológico inato e o processamento e apresentação de antígenos mediados por MHC de Classe I. Foi relatado que esse gene funciona como uma molécula de ligação ao receptor da Interleucina-21 (IL-21), que aumenta a maturação do receptor da IL-21. Variações neste gene podem resultar em funções interrompidas do sistema imunológico e levar a uma maior taxa de mortalidade entre os pacientes com COVID-19. A super variante chr10_57 contém 11 SNPs e todos eles estão localizados no gene PCDH15. Este gene é membro da superfamília da caderina, que codifica uma proteína de adesão celular dependente do cálcio.

 

A super variante chr8_99 é composta por 7 SNPs. Todos os SNPs estão localizados no gene CPQ, que codifica a carboxipeptidase Q. As anotações GO desse gene incluem a atividade de homodimerização de proteínas e a atividade de carboxipeptidase. Embora os papéis dos genes PCDH15 e CPQ na infecção viral permaneçam bastante obscuros, nossos resultados justificam investigações futuras para aprender a relação entre as variações genéticas e os resultados graves do COVID-19.

 

É importante ressaltar que os outros genes identificados e SNPs localizados nas supervariantes nos outros cromossomos estavam relacionados a doenças cardiovasculares (genes DES e SPEG), doença tromboembólica (gene STXBP5), disfunções mitocondriais (gene TOMM7) e sistema imune inato (gene WSB1) .

 

O Dr. Zhang disse: "Oito variantes genéticas foram identificadas para aumentar significativamente o risco de mortalidade por COVID-19 entre os pacientes com ascendência britânica branca".

 

A equipe do estudo diz que validar os fatores de risco identificados em populações independentes de outros recursos ou grupos étnicos vale uma investigação mais aprofundada.

 

Significativamente, os resultados do estudo "podem fornecer evidências e pistas oportunas para melhor compreender a patogênese molecular de COVID-19 e a base genética de heterogêneos suscetibilidade, com impacto potencial em novas opções terapêuticas ", conclui a equipe do estudo.

 

Para obter mais informações sobre a COVID-19 Genetics , continue acessando.


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