segunda-feira, 9 de novembro de 2020

Pesquisa do Coronavirus: estudo descobriu que a proteína de pico SARS-CoV-2 é capaz de ativar as vias de sinalização celular nas células vasculares pulmonares


Fonte: Coronavirus Research 09 de novembro de 2020,

Pesquisa sobre Coronavírus : Cientistas do Centro Médico da Universidade de Georgetown-EUA e da Universidade Nacional de Medicina de Bogomolets-Ucrânia em um novo estudo descobriram que células vasculares no tecido pulmonar começam a secretar fatores de crescimento de sinalização quando expostas apenas à proteína de pico de SARS-CoV-2 , sem o resto dos componentes virais. Como esse mecanismo de sinalização está potencialmente ligado a piores desfechos nessa condição, esses achados podem indicar novos alvos para o desenvolvimento de agentes terapêuticos.



A equipe do estudo disse que o mecanismo do efeito do SARS-CoV-2 em células hospedeiras humanas ainda não foi definido. O presente estudo relata que a proteína spike SARS-CoV-2 sozinha, sem o resto dos componentes virais, é suficiente para eliciar a sinalização celular nas células vasculares do pulmão. O tratamento de células do músculo liso da artéria pulmonar humana ou células endoteliais da artéria pulmonar humana com a subunidade S1 da proteína recombinante do pico SARS-CoV-2 (Val16 - Gln690) a 10 ng / ml (0,13 nM) causou uma ativação da fosforilação de MEK. A cinética de ativação foi transitória com um pico em 10 min. A proteína recombinante que contém apenas o domínio de ligação ao receptor ACE2 da subunidade S1 da proteína spike SARS-CoV-2 (Arg319 - Phe541), por outro lado, não causou essa ativação. Consistente com a ativação da sinalização de crescimento celular nas células vasculares do pulmão pela proteína spike SARS-CoV-2, as paredes vasculares pulmonares foram encontradas espessadas em pacientes com COVID-19. Assim, a sinalização do crescimento celular mediado pela proteína do pico da SARS-CoV-2 pode participar em resultados cardiovasculares / pulmonares adversos e este mecanismo pode fornecer novos alvos terapêuticos para combater COVID-19.

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.12.335083v1

 

Pesquisas anteriores mostraram que os pacientes com COVID-19 podem sofrer danos cardiovasculares e pulmonares. A maioria dos indivíduos desenvolve sintomas respiratórios e, em uma minoria considerável, os resultados são pneumonia grave e síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA). No entanto, os idosos e aqueles com uma doença pré-existente do sistema cardiovascular apresentam um risco peculiarmente elevado para COVID-19 grave e crítico.

 

Este novo estudo tenta lançar mais luz sobre como o vírus SARS-Cov-2 realmente afeta esses órgãos. A proteína spike é considerada a chave para permitir que o vírus entre na célula hospedeira, envolvendo-se com a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Possui duas subunidades, a S1 contendo o domínio de ligação ao receptor ACE2 (RBD) e a S2, que medeia a fusão da membrana entre o vírus e a célula hospedeira para permitir a internalização do vírus após a fixação.

 

A equipe de estudo mostra que, ao contrário do que comumente se acredita, a proteína spike sozinha é adequada para a sinalização celular no hospedeiro humano. Isso pode indicar um novo mecanismo pelo qual o vírus afeta as células hospedeiras. O primeiro passo foi expor as células do músculo liso da artéria pulmonar humana à subunidade S1 por vários momentos. Eles descobriram que a 10 ng / ml, desencadeou a fosforilação de MEK transitoriamente, com pico em 10 minutos.

 

Portanto, isso indicou a possibilidade de que este seja um evento de sinalização celular em resposta à ligação ao receptor, dada a resposta imediata. A mesma resposta foi encontrada em células endoteliais da artéria pulmonar humana. Nenhuma outra via foi ativada.

 

Curiosamente, quando repetido em células de músculo liso da artéria pulmonar de rato, o experimento falhou em produzir esse resultado, em vez disso, causando uma redução na fosforilação que foi observada tão cedo quanto 10 minutos mais tarde e mantida por uma hora ou mais.

 

A equipe do estudo, então, pré-tratou as células do músculo liso da artéria pulmonar humana com o anticorpo ACE2, evitando a ligação da proteína spike posteriormente introduzida ao receptor ACE2. Isso garantiu que o último fosse ocupado apenas pelo anticorpo, mas com o mesmo resultado, ou seja, a ativação de MEK enquanto a proteína de pico viral não conseguiu aumentar este sinal ainda mais. Isso mostra que este é um evento específico mediado por receptor.

 

A equipe de estudo então examinou o papel da ligação RBD. Isso falhou em produzir ativação na ausência da subunidade S1 de comprimento total. Isso pode sugerir a necessidade de ligar outras regiões de pico ao receptor para que a sinalização celular seja iniciada.

 

É importante ressaltar que a equipe do estudo descobriu que os vasos pulmonares estavam espessados ​​em pacientes que morreram de COVID-19. As mudanças foram devidas principalmente ao espessamento da túnica média. Os vasos tendiam a se fundir com o parênquima pulmonar ao redor deles, enquanto as células musculares lisas da túnica média das artérias estavam aumentadas. Seus núcleos aumentados e vacúolos são claramente observáveis.

 

Deve-se observar que os pacientes que morreram de gripe H1N1 não apresentam essas alterações. Na verdade, a espessura da parede das artérias pulmonares é de ~ 7 μm nesses pacientes, em comparação com ~ 15 μm em pacientes COVID-19 - um aumento de mais de duas vezes. Isso resulta em um estreitamento do lúmen arterial pulmonar neste último.

 

Os achados significativos de que a proteína spike sozinha pode causar a ativação de vias de sinalização celular deletérias no músculo liso e no endotélio da vasculatura pulmonar indica o efeito da infecção na promoção do crescimento celular e na replicação do SARS-CoV-2.

 

Além disso, a falha do RBD em produzir resultados semelhantes indica que possivelmente a sinalização celular é uma resposta específica à ligação de RBD, além de outras regiões da subunidade S1, para produzir um evento de transdução de sinal celular específico. Isso resulta na indução do crescimento e não é apenas o resultado de uma ligação inespecífica ao receptor de membrana.

 

Embora o receptor ACE2 esteja envolvido neste evento de transdução, a ligação do anticorpo ACE2 é suficiente para iniciar a sinalização celular e não apenas a ligação da subunidade S1. O anticorpo pode provavelmente ter se ligado e inibido a ligação de RBD-ACE2 ou a sinalização celular que foi iniciada quando o anticorpo ocupou o receptor ACE2 pode ter causado uma redução nos efeitos da ligação de pico em um momento posterior. Na verdade, a sinalização mediada por picos pode ocorrer por meio de um receptor separado.

 

No entanto, em células da artéria pulmonar de rato, a via MEK / ERK não foi ativada após a ligação da proteína spike. Isso pode explicar como os humanos são especialmente afetados pelo vírus. Parece que, como os ligantes neuromedina e neurolisina relatados anteriormente, a proteína spike SARS-CoV-2 também pode causar desfosforilação de MEK.

 

Conseqüentemente, o grande pedágio de COVID-19 em idosos e fracos pode não ser apenas por causa da infecção viral das células do hospedeiro, mas devido à ativação das vias de sinalização celular, como foi demonstrado aqui.

 

A equipe do estudo hipotetiza, “a sinalização celular mediada pela proteína spike SARS-CoV-2 promove a hiperplasia e / ou hipertrofia do músculo liso vascular e das células endoteliais, contribuindo para os resultados cardiovasculares complexos em COVID-19.”

 

Mais pesquisas serão necessárias para explicar como isso funciona e para desenvolver melhores tratamentos.

 

A equipe do estudo alertou: “No entanto, uma implicação mais sinistra é que a presença de espessamento das artérias pulmonares, possivelmente devido à hipóxia, pode posteriormente levar a um risco maior de hipertensão arterial pulmonar e insuficiência cardíaca direita após a recuperação de COVID-19 . Isso não é visto com o surto anterior de SARS e pode sugerir que este é um recurso visto apenas no COVID-19. ”

 

Para obter mais informações sobre as últimas pesquisas sobre o Coronavirus , continue acessando.





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