sábado, 7 de novembro de 2020

Pesquisa COVID-19: Cientistas do NIH descobrem que o SARS-CoV-2 utiliza lisossomos para sair das células e vias secretoras biossintéticas não normais!

 

Fonte: COVID-19 Research 07 de novembro de 2020

Pesquisa COVID-19 : Cientistas do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos descobriram de forma chocante que o coronavírus SARS-CoV-2 utiliza as organelas celulares chamadas lisossomas para sair das células, em vez das típicas vias de secreção biossintéticoica que outros vírus normalmente adotam.




A ilustração mostra os componentes da via de exocitose do lisossoma, que os coronavírus usam para sair das células. Também são mostrados os componentes da via secretora biossintética normal. Crédito: NIH Medical Arts

 

Os beta-coronavírus são uma família de vírus de RNA com envelope de fita positiva que inclui o vírus SARS-CoV2. Muito se sabe sobre suas vias de entrada e replicação celular, mas seu modo de saída permanece incerto. Usando metodologias de imagem e repórteres específicos para vírus, a equipe de estudo demonstra que os βCoronavírus utilizam o tráfego lisossomal para a saída, ao invés da via secretora biossintética mais comumente usada por outros vírus envelopados. Esta saída não convencional é regulada pela pequena GTPase Arf-like Arl8b e pode ser bloqueada pelo inibidor competitivo Rab7 GTPase CID1067700. Essa liberação não lítica de β-Coronavírus resulta na desacidificação do lisossoma, inativação das enzimas de degradação lisossomal e interrupção das vias de apresentação do antígeno.

 

Os resultados do estudo foram publicados na revista: Cell.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742031446X

 

Esta nova via biológica que o coronavírus SARS-Cov-2 parece usar para sequestrar e sair das células à medida que se espalha pelo corpo precisa de um estudo detalhado para uma melhor compreensão dessa importante via pode fornecer informações vitais para interromper a transmissão do vírus.

 

Os pesquisadores mostraram pela primeira vez em estudos de células que o coronavírus SARS-CoV-2 pode sair das células infectadas através do lisossoma, uma organela conhecida como "compactador de lixo" das células.

 

Em circunstâncias normais, o lisossoma destrói vírus e outros patógenos antes que eles deixem as células. No entanto, os pesquisadores descobriram que o coronavírus desativa a maquinaria de combate a doenças do lisossoma, permitindo que se espalhe livremente por todo o corpo .

 

Ao direcionar esta via lisossomal, poderia levar ao desenvolvimento de novas e mais eficazes terapias antivirais para combater COVID-19.

 

Os especialistas sabem há algum tempo que os vírus entram e infectam as células e, em seguida, usam o mecanismo de produção de proteínas da célula para fazer várias cópias de si mesmos antes de escapar da célula. No entanto, os pesquisadores têm apenas uma compreensão limitada de como os vírus saem das células.

 

Estudos anteriores demonstraram que a maioria dos vírus, incluindo gripe, hepatite C e Nilo Ocidental, saem pela chamada via secretora biossintética.

 

A via secretora biossintética é uma via central que as células usam para transportar hormônios, fatores de crescimento e outros materiais para o ambiente circundante. Os pesquisadores há muito presumem que os coronavírus também usam essa via. No entanto, neste, em um experimento fundamental, a Dra. Nihal Altan-Bonnet, Ph.D., chefe do Laboratório de Dinâmica de Patógenos do Hospedeiro no Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue do NIH (NHLBI) e seu colega de pós-doutorado, Dr. Sourish Ghosh, Ph.D., os principais autores do estudo, encontraram algo diferente.

 

 

 

 

 

A Dra. Altan-Bonnet e sua equipe expuseram células infectadas com coronavírus (especificamente, vírus da hepatite de camundongo) a certos inibidores químicos conhecidos por bloquear a via biossintética.

 

Ela disse: "Para nosso choque, esses coronavírus saíram das células perfeitamente. Esta foi a primeira pista de que talvez os coronavírus estivessem usando outra via."

 

A fim de identificar esse caminho, a equipe de estudo projetou experimentos adicionais usando imagens microscópicas e marcadores específicos de vírus envolvendo células humanas. Eles descobriram que os coronavírus de alguma forma têm como alvo os lisossomos, que são altamente ácidos, e se concentram ali.

 

Essas novas descobertas do estudo levantaram outra questão para a equipe de Altan-Bonnet: se os coronavírus estão se acumulando nos lisossomos e os lisossomos são ácidos, por que os coronavírus não são destruídos antes de sair?

 

Significativamente em uma série de experimentos avançados, a equipe de estudo demonstrou que os lisossomos são desacidificados em células infectadas por coronavírus, enfraquecendo significativamente a atividade de suas enzimas destrutivas. Como resultado, os vírus permanecem intactos e prontos para infectar outras células quando saem.

 

O Dr. Altan-Bonnet acrescentou: "Esses coronavírus são muito sorrateiros. Eles estão usando esses lisossomas para sair, mas também estão interrompendo o lisossoma, de modo que ele não pode fazer seu trabalho ou função".

 

A equipe de estudo também descobriu que interromper a função normal do lisossoma parece prejudicar as células..

 

O Dr. Altan-Bonnet acrescentou ainda: "Acreditamos que esta descoberta fundamental da biologia celular pode ajudar a explicar algumas das coisas que as pessoas estão vendo na clínica a respeito de anormalidades do sistema imunológico em pacientes com COVID. Isso inclui tempestades de citocinas, nas quais um excesso de certos proteínas inflamatórias no sangue de pacientes com COVID sobrecarregam o sistema imunológico e causam altas taxas de mortalidade. ”

 

Ela continuou: "Agora que esse mecanismo foi identificado, os pesquisadores podem encontrar maneiras de interromper essa via e impedir que os lisossomos entreguem vírus para o exterior da célula; ou recidificar os lisossomos para restaurar suas funções normais no coronavírus -células infectadas para que possam lutar contra COVID. ”

 

A equipe de estudo já identificou um inibidor de enzima experimental que bloqueia potentemente os coronavírus de sair da célula.

 

O Dr. Altan-Bonnet disse: "A via do lisossoma oferece uma maneira totalmente diferente de pensar sobre a terapêutica direcionada. Mais estudos serão necessários para determinar se tais intervenções serão eficazes e se os medicamentos existentes podem ajudar a bloquear essa via."

 

A equipe do estudo observou que as descobertas podem ajudar muito a conter futuras pandemias causadas por outros coronavírus que possam surgir.

 

Em resumo, os resultados do estudo revelam que os β-coronavírus usam uma via de saída inesperada baseada em lisossomas e isso abre potencialmente novos caminhos terapêuticos para mitigar infecções por coronavírus e retardar a propagação de vírus, visando reguladores do tráfico lisossomal e biogênese, como Arl8b e Rab7, e por reverter a desacidificação e / ou aumentar as respostas imunológicas voltadas contra defeitos lisossomais.

 

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