segunda-feira, 23 de novembro de 2020

Os especialistas alertam que, uma vez que vacinas e anticorpos sejam usados ​​com frequência em uma população, surgirão cepas do vírus SARS-CoV-2 mais resistentes a anticorpos

 Fonte: Antibody Resistant SARS-CoV-2 22 de novembro de 2020

Antibody Resistant SARS-CoV-2 :Um novo estudo e plataforma de modelagem criada por pesquisadores e cientistas da Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, Hospital Infantil de Boston, Universidade de Washington, Fractal Therapeutics, -Cambridge, Massachusetts Institute of Technology, Microsoft A pesquisa Mark S. Hixon Consulting e a Boston University indicam de forma alarmante que, devido à natureza dos coronavírus, o SARS-CoV-2 irá evoluir facilmente e sem esforço e resultar em mutações que podem escapar dos anticorpos neutralizantes que visam a proteína spike e podem substituir o cepas de tipo selvagem predominantemente circulantes com muita facilidade e rapidez, uma vez que vacinas e anticorpos monoclonais ou de coquetel são introduzidos e usados ​​extensivamente em uma população.



Como muitos profiláticos, como vacinas e protocolos de anticorpos direcionados a SARS-CoV-2, são direcionados ao domínio de ligação ao receptor de proteína de pico (RBD), a equipe de stuy examinou o risco de evasão imunológica de anticorpos neutralizantes (nAbs) previamente publicados de RBD. Os epítopos para nAbs direcionados a RBD se sobrepõem substancialmente e podem dar origem a mutantes de escape com afinidades ACE2 comparáveis ​​ao tipo selvagem que ainda infectam células in vitro.

 

Com base nessa tolerância mutacional demonstrada do RBD, a equipe do estudo usou a modelagem evolutiva para prever a frequência de escape imunológico antes e depois da presença generalizada de nAbs gerados por vacinas, administradas como profiláticos ou produzidos por imunidade natural.

 

Sua modelagem sugere que mutantes SARS-CoV-2 com uma ou duas mutações levemente deletérias devem existir em grande número devido à variação genética neutra, e da mesma forma a resistência a combinações de anticorpos simples ou duplos se desenvolverá rapidamente sob seleção positiva

 

. “O SARS-CoV-2 evoluirá rapidamente para evitar anticorpos monoclonais direcionados ao pico de RBD amplamente implantados, exigindo combinações com pelo menos três anticorpos para suprimir a evasão imune viral.”

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.17.20233726v1

 

A carga de mutação SARS-CoV-2 e a taxa evolutiva (1x10-3 substituições por base por ano) foram estimados apenas em condições que favorecem a deriva genética neutra (não deve ser confundida com a deriva antigênica), na ausência de forte pressão de seleção positiva (fornecido pela imunidade em nível de população ou outras intervenções que selecionam mutações de resistência).

https://europepmc.org/article/MED/32387564

 

https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/change.htm

 

Em pacientes com COVID-19 imunologicamente virgens, a carga viral e o pico de transmissão perto do momento do sintoma início, enquanto a resposta do anticorpo do hospedeiro atinge o pico aproximadamente 10 dias depois. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0869-5

 

rnals / laninf / PIIS1473-3099 (20) 30196-1.pdf "> https://www.thelancet.com/pdfs/journals/ laninf / PIIS1473-3099 (20) 30196-1.pdf

 

Portanto, a maior parte da transmissão ocorre bem antes do aparecimento de uma resposta humoral robusta, sugerindo evasão imune dentro do hospedeiro limitada antes da transmissão, consistente com evidência genética direta de sequenciamento profundo mostrando pouco para nenhuma seleção positiva. https://peerj.com/articles/10234/

 

Assim, a taxa evolutiva atual (com base principalmente na deriva genética neutra) pode subestimar o potencial evolutivo do vírus para evitar nAbs implantados como profiláticos. Sob a pressão seletiva de profiláticos nAb amplamente implantados, seleção em nível populacional para evasão de anticorpos, viral competente para infecção mutantes podem resultar em um rápido ressurgimento das infecções por SARS-CoV-2.

 

Basicamente, dois fatores-chave influenciam a taxa de evolução sob seleção natural: taxa de mutação e tolerância mutacional. As taxas de mutação por si só oferecem um quadro limitado da capacidade dos vírus de gerar mutações de escape bem-sucedidas porque, mesmo se as mutações de escape surgirem rapidamente, elas não persistirão na população se reduzirem significativamente a infectividade viral. Enquanto alguns vírus evitáveis ​​por vacina têm taxas de mutação muito baixas (como a varíola, ~ 1 x 10-6 sub / nuc / ano), outros têm altas taxas de mutação (como o poliovírus, 1 x 10-2 sub / nuc / ano). A interação entre a taxa de mutação e os custos de adequação impostos pela mutação oferece pistas poderosas quanto ao potencial de escape evolutivo. Além disso, há um forte contraste entre a alta capacidade de evolução antigênica de vírus como a gripe, notável por sua capacidade evolutiva de evasão imunológica e a baixa evolucionabilidade antigênica de vírus como o poliovírus, que se mostraram altamente tratáveis ​​à profilaxia mediada por anticorpos por meio de vacinas, apesar de uma alta taxa de evolução. Estudos de outras doenças infecciosas apóiam o conceito de que a seleção natural promove a evolução antigênica.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4379562/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25006036/

 

https://www.nature.com/articles/s41467- 019-14174-2

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828179/

 

A disseminação do SARS-CoV-2 através de seus novos hospedeiros humanos ocorreu rapidamente, e até agora, na ausência de contramedidas médicas. Numerosos profiláticos COVID-19 (e algumas terapias) são explicitamente focados na proteína do pico, e a imunodominância do RBD do pico na resposta imune natural implica que mesmo as vacinas que usam o SARS-CoV-2 atenuado ou inativado ao vivo vão direcionar esta porção para alguns extensão.

 

Com o desenrolar da próxima fase deste jogo de xadrez evolutivo entre SARS-CoV-2 e humanos, antecipar o contra-movimento do vírus à implantação generalizada de nAbs direcionados a RBD de pico tem implicações significativas para nossa capacidade de prevenir a propagação da doença por meio de um estratégia profilática baseada em anticorpos. A capacidade de evolução da proteína de pico SARS-CoV-2 RBD na presença de nAbs depende de duas coisas: a taxa de mutação na presença de pressão de seleção e a tolerância mutacional da proteína de pico. A taxa de mutação do SARS-CoV-2 está em linha com a de outros vírus de RNA de fita simples, variando entre duas e quatro vezes mais baixa do que a da influenza e do HIV. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720522/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32901123/

 

Em geral, as taxas de mutação para vírus de RNA estão entre as mais altas conhecidas (na ordem de 10-6 por base por ciclo de replicação viral). Quando comparado com muitos outros vírus de RNA, como a hepatite C, para os quais a evolução tem consequências clínicas práticas, o SARS-CoV-2 tem uma taxa evolutiva relativamente alta.

https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=59932

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292934/

 

Como mencionado anteriormente, o valor estimado A taxa de mutação do SARS-CoV-2 está no contexto de deriva genética neutra. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7307108/

 

As próprias taxas de mutação são evolutivas e aumentam ao longo do tempo devido à seleção natural, uma variante da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) do SARS-CoV-2 que aumenta a taxa de mutação em duas a cinco vezes (eliminando o diferencial da taxa de mutação em relação ao HIV e influenza ) já foi identificado em isolados clínicos. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6107253/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321524/

 

Ao mesmo tempo, a tolerância da proteína spike RBD a mutações que evitam o sistema imunológico parece ser relativamente alta. As análises da equipe de estudo demonstram que mutações de escape imune determinadas experimentalmente são capazes de se ligar ao hospedeiro ACE2, em muitos casos com pouca ou nenhuma perda de afinidade em relação ao tipo selvagem. Na verdade, uma mutação de escape imunológico RBD prevalente (N439K) demonstrou experimentalmente aumentar a ligação de ACE2 e ter aptidão de replicação in vitro semelhante ao vírus do tipo selvagem. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.04.355842v1

 

As análises da equipe também demonstram que comprometer a função de RBD de pico (por meio da perda de ligação de ACE2 ou dos níveis de expressão) tem um impacto fraco na infecciosidade in vitro. A taxa de mutação de linha de base do SARS-CoV-2 provavelmente já produziu uma população substancial de vírus com alterações de nucleotídeo único e duplo que conferem resistência aos nAb devido à variação genética permanente. Essas variantes se estabelecerão rapidamente na população sob pressão de seleção. Na verdade, já há precedentes para esse tipo de varredura seletiva, uma vez que uma dessas varreduras ocorreu no início da pandemia de SARS-CoV-2, pois a mutação D614G aumentou para quase 80% de frequência em menos de 6 meses. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7332439/

 

Essa mutação confere maior infectividade ao vírus e foi prontamente gerada em número suficiente para garantir sua expansão. No momento em que este livro foi escrito, uma segunda varredura seletiva parecia estar em andamento na Europa, com a variante 2A.EU1.

 

Além disso, o recente surto em visons de uma variante com uma combinação de mutações que reduzem a ligação do anticorpo sugere que mesmo variantes com múltiplas mutações podem ser geradas e são viáveis. https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

 

Atualmente, a maior parte do genoma do SARS-CoV-2 não está sob seleção positiva, mas se os nAbs forem amplamente implantados como profiláticos, as mutações que conferem resistência por meio de evasão imune sofrerão pressão de seleção positiva e terão a oportunidade de expandir e tornar a profilaxia inútil .

 

O consenso atual na literatura científica é que as mutações e a evolução do SARS-CoV-2 não são susceptíveis de alterar o curso desta pandemia.

 

Uma linha de raciocínio é que gerar mutantes virais com maior aptidão é difícil porque muito poucas alterações de nucleotídeos individuais têm probabilidade de aumentar a replicação, transmissão ou infectividade viral. No entanto, este argumento confunde a taxa de evolução na ausência de pressão de seleção (deriva genética neutra) com a taxa de evolução sob seleção natural.

 

Para este fim, a análise da equipe sugere que mutações capazes de evitar nAbs com impacto limitado na aptidão viral já estão amplamente presentes na população. Foi relatado que o mutante de pico de evasão imunológica N439K mantém a aptidão replicativa em pacientes, apoiando essa ideia.

 

Uma segunda linha de raciocínio é que, como a taxa de mutação do SARS-CoV-2 é relativamente baixa, a evolução será muito lenta para ter consequências. No entanto, a taxa de mutação relatada sob deriva não é particularmente baixa, é provável que aumente sob pressão de seleção e é alta o suficiente no momento para gerar mutantes de evasão imunológica simples e duplos em uma frequência preocupante.

 

As questões abordadas aqui são relevantes para a viabilidade profilática de qualquer modalidade, incluindo vacinas que dependem da imunidade humoral, que pode ser evitada por uma série de mutações de um único nucleotídeo. Perguntas semelhantes podem e devem ser feitas sobre a capacidade do vírus de escapar da resposta imune adaptativa celular e da capacidade de outras proteínas virais de escapar dos nAbs. Além disso, relatos de que o SARS-CoV-2 sofre mutação suficientemente rápida dentro de cada paciente para formar uma quasi-espécie sugere que a diversidade genética dentro dos hospedeiros pode ser suficiente para levar à resistência adquirida aos nAbs terapêuticos. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.10.241414v1

 

O mundo está no início de um conflito existencial prolongado com o SARS-CoV-2, e é a capacidade do vírus de evoluir em torno das pressões de seleção que determinará a tratabilidade final de nossos esforços no controle da doença.

 

A Thailand Medical News gostaria ainda de acrescentar que toda a abordagem para a pandemia COVID-19 foi errada e, em vez de focar em medicamentos ou terapêuticas eficazes, incluindo ervas, suplementos e medicamentos reutilizados que podem interromper a replicação do vírus e também tratar os vários aspectos da doença COVID-19 ou foco nos genes do hospedeiro humano que podem ser afetados pelas proteínas virais, a ênfase em vacinas e protocolos de anticorpos acabará por sair pela culatra e manterá a pandemia em andamento, mas em um nível diferente.

 

O resto do mundo também deveria desacelerar e não acompanhar tudo o que está sendo feito nos Estados Unidos. Deixe que os EUA adotem as vacinas e os tratamentos com anticorpos primeiro e depois espere cerca de 4 a 6 meses para assistir à 'diversão' antes de abraçar qualquer coisa que eles façam. Concentre-se em alternativas como medicamentos, ervas e suplementos reutilizados, etc. Eles também deveriam fechar suas fronteiras para os americanos enquanto isso, para proteger suas populações locais.

 

Para saber mais sobre o antibody resistente SARS-CoV-2 , continue acessando.


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