quarta-feira, 11 de novembro de 2020

Notícias do Coronavirus: Estudo canadense revela que os complexos imunológicos ativadores de plaquetas são responsáveis ​​pela coagulopatia associada a COVID-19 em casos críticos

 

Fonte: Coronavirus News 11 de novembro de 2020

Notícias do Coronavirus : Pesquisadores da Universidade McMaster, Ontário-Canadá, revelaram que os complexos imunes ativadores de plaquetas são as causas que contribuem para os distúrbios da coagulação associados ao COVID-19 observados em pacientes com COVID-19 graves ou criticamente enfermos.



A trombose é uma característica proeminente da COVID-19 e freqüentemente ocorre em pacientes criticamente enfermos; no entanto, o mecanismo não é claro. Esta coagulopatia associada a COVID-19 (CAC) compartilha características com a trombocitopenia induzida por heparina (HIT), incluindo trombocitopenia leve e trombose. A equipe do estudo testou 10 pacientes com CAC para anticorpos anti-PF4 / heparina e ativação plaquetária funcional. HIT foi excluído em todas as amostras com base nos resultados do ensaio de liberação de serotonina e anticorpo anti-PF4 / heparina. Digno de nota, 6 pacientes com CAC demonstraram ativação plaquetária pelo ensaio de liberação de serotonina que foi inibida pelo bloqueio do receptor FcγRIIA, confirmando uma reação mediada por complexo imune específico para IgG (IC). A ativação plaquetária foi independente da heparina, mas inibida tanto pela heparina terapêutica quanto pela heparina em altas doses. Todas as 6 amostras foram positivas para anticorpos específicos de IgG direcionados ao domínio de ligação ao receptor (RBD) ou à proteína spike do vírus SARS-CoV-2. Essas amostras foram adicionalmente caracterizadas por ativação endotelial significativa, demonstrada pelo aumento do antígeno e da atividade do fator de von Willebrand. A atividade de ADAMTS13 não foi severamente reduzida e os inibidores de ADAMTS13 não estavam presentes, descartando púrpura trombocitopênica trombótica. O estudo, portanto, identifica os CIs ativadores de plaquetas como um mecanismo que contribui para a trombose do CAC. excluindo púrpura trombocitopênica trombótica. O estudo, portanto, identifica os CIs ativadores de plaquetas como um mecanismo que contribui para a trombose do CAC. excluindo púrpura trombocitopênica trombótica. O estudo, portanto, identifica os CIs ativadores de plaquetas como um mecanismo que contribui para a trombose do CAC.

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.04.20226076v1

                                                                   

Até agora, o coronavírus SARS-CoV-2 que causa o COVID-19 é conhecido por estar associado a distúrbios de coagulação. A trombose é comumente observada em pacientes criticamente enfermos com COVID-19, e isso foi denominado como coagulopatia associada a COVID-19 (CAC). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197634/

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7192101/

 

https: //pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/32320517/

 

As principais características da CAC são semelhantes à trombocitopenia induzida por heparina (HIT), mostrando características de trombocitopenia leve (baixas contagens de plaquetas) e trombose arterial e venosa difusa.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7416717/

 

Trombocitopenia induzida por heparina ou HIT é uma condição em que características proeminentes de trombocitopenia são vistas; estes estão associados ao tratamento com heparina e levam à trombose. Diz-se que é causada por anticorpos específicos para IgG que têm como alvo o fator 4 das plaquetas (PF4). Esses dois formam complexos chamados de complexos imunes (IC). Esses complexos imunes, por sua vez, podem ativar as plaquetas mediadas pelo receptor FcγRIIA. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2818941/ & lt; br />   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3416077/ No entanto, os complexos imunes não são resultado de IgG específico anticorpos anti-PF4 / heparina em COVID-19, mas são causados ​​pela ativação de células endoteliais.

 

 

 

 

Estudos mais recentes mostraram que esses complexos imunes também estão associados a COVID-19 grave. Este estudo foi realizado para verificar a associação entre CIs ativadores de plaquetas em pacientes com CAC. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32479986/

 

Neste estudo, a equipe do estudo incluiu amostras de sangue de dez pacientes criticamente enfermos com COVID-19. As amostras foram analisadas no Laboratório de Imunologia de Plaquetas McMaster (MPIL). Para comparar com os pacientes criticamente enfermos, amostras de oito pacientes convalescentes COVID-19 positivos também foram coletadas. Destes, cinco pertenciam a pacientes HIT antes da pandemia (grupo HIT). Sete das amostras eram de controles de saúde antes da pandemia (grupo HC).

 

A equipe de estudo testou essas amostras para HIT e reuniu outros detalhes dos pacientes para ajudar em sua avaliação. Estes incluíram o sexo do paciente, contagem de plaquetas (mínimo), uso de heparina, eventos relacionados a trombose ou coagulação anormal, diagnóstico na admissão e resultado.

 

Utilizando o imunoensaio enzimático anti-PF4 / heparina, os anticorpos anti-PF4 / heparina foram detectados em todas as amostras. Os anticorpos IgG, IgM e IgA PF4-heparina foram quantificados. EIA anti-PF4 / heparina específico para IgG foi realizado para pacientes positivos. A ativação plaquetária funcional foi testada usando ensaio de liberação de serotonina (SRA) com heparina (0,1, 0,3 e 100 U / mL). Também foram testados anticorpos específicos IgG-, IgA- e IgM contra o RBD (domínio de ligação ao receptor) e a proteína spike do vírus SARS-CoV-2.

Os pacientes CAC com anticorpos COVID-19 contêm ICs que são capazes de ativar as plaquetas no SRA de uma maneira única em relação aos HIT ICs. (A) soro do paciente CAC (n = 10) em comparação com o soro do paciente (B) HIT (n = 5), servindo como um controle, no SRA. A liberação de 14C-serotonina foi medida na presença de doses crescentes de heparina ou com adição de IV.3 (inibidor Fc? RIIA). A liberação de 14Cserotonina> 20% é positiva na SRA (linha tracejada horizontal). A maioria dos soros de pacientes com CAC (n = 6, linha contínua) demonstra ativação plaquetária independente da heparina, ao contrário dos controles clássicos de HIT. A ativação plaquetária foi inibida com IV.3 em ambos os grupos. (C) anticorpos IgG, IgA e IgM COVID-19 em soros de pacientes com CAC de ativação de plaquetas (n = 6). Os anticorpos foram medidos no SARS-CoV-2 ELISA e incluem RBD e especificidade de proteína de pico. Os valores são mostrados como uma razão entre a densidade óptica observada e a densidade óptica de corte de ensaio determinada. Valores acima de 1 proporção são considerados positivos no SARS-CoV-2 ELISA.

A fim de medir a ativação endotelial, os níveis de antígeno do fator de von Willebrand (vWF) foram avaliados usando imunoensaio quimioluminescente. A equipe avaliou a atividade do VWF usando um ensaio especial. Eles mediram a enzima metaloproteinase ADAMTS13 e também mediram o anticorpo anti-ADAMTS13 em todos os pacientes. Isso foi feito para determinar as alterações nos níveis do antígeno vWF associados à atividade de ADAMTS13.

 

As principais descobertas do estudo foram:

 

- A ativação plaquetária foi observada usando o ensaio de liberação de serotonina entre os 6 pacientes com CAC,

 

-Importantemente , essa ativação plaquetária foi inibida quando o receptor FcγRIIA foi bloqueado, indicando um complexo imune específico para IgG (IC) mediado reação.

 

-Verificou-se que essa ativação plaquetária era independente da heparina; quando a heparina foi administrada em doses terapêuticas e altas, a ativação, no entanto, foi inibida -

 

Estas 6 amostras CAC também foram positivas para anticorpos específicos de IgG contra o domínio de ligação ao receptor (RBD) ou a proteína de pico do SARS-CoV-2 vírus

 

-Importante, também houve ativação significativa das células endoteliais nessas amostras, indicada pelo aumento do antígeno e da atividade do vWF. Além disso, os pacientes com trombose de COVID-19 também apresentavam antígeno FvW elevado e sua atividade. No entanto, isso não está associado à inibição ou bloqueio da ADAMTS13.

 

-Não houve indicação de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).

 

- Nenhum dos controles tinha anticorpos anti-SARS-CoV-2

 

-O plasma convalescente de pacientes não críticos com COVID-19 não ativou plaquetas no SRA, apesar de apresentar títulos elevados de anticorpos anti-SARS-CoV-2. Isso indicou que os anticorpos sozinhos não são capazes de ativação plaquetária.

 

- Verificou-se que a ativação

 

das células endoteliais contribui para a coagulopatia. Os resultados também confirmam que a ativação das células endoteliais contribui para a coagulopatia, como mostrado anteriormente. Isso não é secundário à redução grave da atividade de ADAMTS13 (ou à presença de anticorpo anti-ADAMTS13, conforme descrito na púrpura trombocitopênica trombótica (TTP). Https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(20 ) 30216-7 / texto completo

 

Esse padrão é mais consistente com uma microangiopatia trombótica secundária e é provavelmente agravado pela presença de CIs ativadores de plaquetas. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27754896/

 

https://www.x-mol.com/paper/1298331881694269440

 

O estudo de resultados da pesquisa fornece evidências de que os complexos imunes associados a COVID-19 eram diferentes de outros graves distúrbios de coagulação, incluindo HIT e TTP.

 

Portanto, os pacientes com COVID-19 com doença grave que desenvolvem trombose têm complexos imunes que ativam as plaquetas por meio da sinalização de FcγRIIA. Os pacientes com trombose de COVID-19 também tinham níveis e atividade elevados do antígeno FvW.

 

A equipe do estudo, entretanto, não associou isso com inibição ou bloqueio de ADAMTS13.

 

A equipe de estudo escreveu: “Esses ICs podem produzir um estado altamente pró-trombótico semelhante ao HIT, mas com propriedades ativadoras de plaquetas únicas ”.

 

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