quarta-feira, 11 de novembro de 2020

Imunogenômica COVID-19: estudo japonês descobre a troca de uracila no genoma SARS-CoV-2 que altera as respostas imunológicas inatas

Fonte: COVID-19 Imunogenômica 11 de novembro de 2020

COVID-19 Imunogenômica :Cientistas japoneses da Tohoku University descobriram que as enzimas de edição humanas estão provavelmente por trás de um tipo de mutação no vírus COVID-19 que estimula a liberação de moléculas pró-inflamatórias chamadas citocinas por células imunes no corpo.


 

A infecção por SARS-CoV-2 induz pneumonia grave e é a causa de uma pandemia mundial. Os coronavírus, incluindo o SARS-CoV-2, têm enzimas de revisão de RNA em seus genomas, resultando em menos mutações genéticas do que outros vírus de RNA. No entanto, existem variantes do SARS-CoV-2 e podem induzir sintomas diferentes; no entanto, os fatores e os impactos dessas mutações não são bem compreendidos.

 

A equipe do estudo descobriu que há um viés para as mutações que ocorrem nas variantes do SARS-CoV-2, com mutação desproporcional para uracila (U). Estas mutações pontuais para U são principalmente derivadas da citosina (C), que é consistente com a especificidade do substrato das enzimas de edição de RNA do hospedeiro, APOBECs.

 

A equipe de estudo também encontrou as mutações pontuais que são consistentes com outras enzimas de edição de RNA, ADARs. Para as mutações C-para-U, o contexto do uracil a montante e da guanina a jusante da posição mutada foi considerado o mais prevalente.Além disso, o grau de aumento de U nas variantes de SARS-CoV-2 se correlaciona com a produção aumentada de citocinas, como TNF-α e IL-6, em linhas celulares quando comparado com a estimulação pela sequência de ssRNA do vírus isolado em Wuhan. Portanto, a edição de RNA é um fator para o viés de mutação nas variantes do SARS-CoV-2, que afeta a produção de citocinas inflamatórias do hospedeiro.

 

Os resultados do estudo são publicados na revista: Scientific Reports. https://www.nature.com/articles/s41598-020-74843-x

 

As descobertas são importantes para entender como o coronavírus SARS-CoV-2 está evoluindo.

 

É importante ressaltar que o material genético dos coronavírus, incluindo o vírus SARS-CoV-2 que causa a infecção por COVID-19, está contido em uma única fita de RNA.

 

Sabe-se que os coronavírus têm menos mutações genéticas em comparação com outros vírus de RNA porque eles têm uma espécie de mecanismo de revisão de RNA que os protege. No entanto, eles ainda apresentam algumas mutações, e os cientistas gostariam de entender como elas ocorrem e quais podem ser seus efeitos.

 

O Dr. Emi Furusawa-Nishii, um imunobiologista da Universidade de Tohoku, juntamente com seus colegas investigaram as sequências do genoma de quase 8.000 vírus SARS-CoV-2 de um banco de dados internacional. Eles procuraram especificamente por "mutações pontuais", nas quais uma base de nucleotídeo dentro do RNA do vírus é trocada por outra base.

 

As análises detalhadas da equipe de estudo descobriram que as cepas de vírus que evoluíram do original isolado em Wuhan, China, tinham um número desproporcional de bases de citosina que foram trocadas por uracila, além de uma série de outras trocas de bases de nucleotídeos.

 

Análises posteriores das bases de nucleotídeos anteriores e posteriores a essas mutações pontuais sugeriram que elas eram causadas por dois tipos de enzimas desaminase de edição humana, chamadas APOBECs e ADARs.

 

Os pesquisadores queriam então estudar os efeitos das mutações nos macrófagos: um tipo de glóbulo branco que faz parte da primeira linha de defesa do corpo, ou sua imunidade inata.

 

A equipe testou a produção de duas citocinas pró-inflamatórias, chamadas fator de necrose tumoral-alfa e interleucina-6, por linhagens celulares de macrófagos humanos. As células foram estimuladas com um fragmento de RNA de vírus SARS-CoV-2 do tipo Wuhan ou mutado. Surpreendentemente, eles descobriram que o fragmento de RNA rico em uracila no vírus SARS-CoV-2 do tipo mutado aumentou a produção das duas citocinas.

As mutações pontuais do uracilo encontradas nas variedades SARS-CoV-2 aumentaram a liberação de moléculas pró-inflamatórias pelos macrófagos. Crédito: Tohoku University

O Dr. Furusawa-Nishii disse: "Os resultados do nosso estudo sugerem que as mutações pontuais que detectamos nos vírus SARS-CoV-2 foram causadas pela edição de RNA como parte da reação de defesa humana contra a infecção. Eles também mostram que a evolução do vírus está aumentando as respostas imunes inatas no hospedeiro. "

 

A equipe do estudo diz que mais estudos são necessários para determinar se esse aumento da resposta imune inata ajuda na eliminação eficiente do vírus ou se leva a um agravamento dos sintomas.

 

Curiosamente, a análise da rede filogenética usando 7804 sequências de variantes do SARS-CoV-2 revela que as mutações em U foram mais de 2500 vezes mais frequentes do que as mutações em U. Além disso, o número de Us no ssRNA de comprimento total em cada SARS-CoV A variante -2 é significativamente aumentada em comparação com o isolado original. Assim, a capacidade do ssRNA mutado de comprimento total para induzir citocinas inflamatórias pode ser maior do que a do isolado original. Esses resultados sugerem que este poderia ser um mecanismo pelo qual as mutações do gene SARS-CoV-2 causam aumento da ativação inflamatória.

 

Os resultados do estudo sugerem que as mutações pontuais tendenciosas das variantes do SARS-CoV-2 são induzidas pela edição do RNA durante a reação de defesa do hospedeiro contra os vírus. Dessa forma, a evolução desse vírus resulta em aumento da ativação imune devido à pressão seletiva de defesa do hospedeiro.

 

Para saber mais sobre a imunogenômica COVID-19 , continue acessando.




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