terça-feira, 17 de novembro de 2020

Estudo mais recente do COVID-19 mostra que o SARS-CoV-2 prejudica o sistema imunológico, incluindo linfopenia das células T, mas aumenta as células T reguladoras produtoras de IL-10

Fonte: COVID-19 Último 17 de novembro de 2020

COVID-19 Último :Cientistas e imunologistas do VIB Research Centre-Belgium, University of Leuven-Belgium e do The Babraham Institute, Cambridge-UK têm em um novo estudo que além de confirmar o que já foi revelado em estudos anteriores que o SARS-CoV -2 não apenas prejudica o sistema imunológico do hospedeiro humano e causa linfopenia de células T, agora também descobriu que a infecção causa um aumento nas células T reguladoras produtoras de IL-10 que possuem propriedades antiinflamatórias no pulmão e contribui para COVID grave -19.



A disseminação pandêmica do coronavírus SARS-CoV-2 deve-se, em parte, às propriedades imunológicas da interação vírus-hospedeiro. A apresentação clínica varia de indivíduo para indivíduo, com portadores assintomáticos, pacientes com apresentação leve a moderada e pacientes gravemente afetados. A variação na resposta imune ao SARS ‐ CoV ‐ 2 pode estar por trás dessa variação clínica. A equipe identificou assinaturas imunológicas distintas no sangue periférico de pacientes com COVID ‐ 19 leve a moderado e grave, incluindo linfopenia de células T, mais consistente com ativação periférica hipo‐ do que hiperimune. Exclusivo para os casos graves de COVID ‐ 19 foi um grande aumento na proporção de células T reguladoras secretoras de IL ‐ 10, uma linhagem conhecida por possuir propriedades anti ‐ inflamatórias no pulmão.

 

Utilizando uma plataforma de imunologia de sistemas de alta dimensão, a equipe do estudo analisou o compartimento de sangue periférico de 6 indivíduos saudáveis, 23 pacientes com COVID-19 leve a moderado e 20 pacientes com COVID-19 grave.

 

 

 

Como as células T reguladoras secretoras de IL-10 são conhecidas por possuírem propriedades antiinflamatórias no pulmão, seu aumento proporcional poderia contribuir para um fenótipo COVID-19 mais grave.

 

Os resultados do estudo foram publicados na revista revisada por pares: Clinical & Translational Immunology . https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cti2.1204

 

Os resultados do estudo contribuem para o quadro em desenvolvimento da resposta do sistema imunológico e nossa compreensão das características imunológicas associadas ao desenvolvimento de doença grave e com risco de vida após COVID-19.

 

Esta compreensão detalhada é crucial para orientar o desenvolvimento de sistemas de saúde eficazes e de 'alerta precoce' para identificar e tratar aqueles em risco de uma resposta grave.

 

Até o momento, uma das questões mais intrigantes sobre a pandemia global de COVID-19 é por que os indivíduos mostram uma resposta tão diversa. Alguns indivíduos não apresentam quaisquer sintomas, denominados 'propagadores silenciosos', enquanto alguns pacientes com COVID-19 requerem suporte de terapia intensiva, pois sua resposta imunológica se torna extrema.

 

Sabe-se que a idade e as condições de saúde subjacentes aumentam o risco de uma resposta grave, mas as razões subjacentes para a resposta imune hiperativa observada em alguns indivíduos são inexplicáveis, embora provavelmente se devam a muitos fatores que contribuem em conjunto.

 

As respostas imunes inatas são uma defesa de primeira linha essencial contra os vírus, incluindo o interferon tipo I e III (IFN). Estudos recentes sugeriram que o SARS-CoV-2 inibe a produção e sinalização de IFN tipo I, potencialmente explicando o O longo período pré-sintomático e a carga viral persistente em muitos pacientes. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32661059/

 

Defeitos na função das células NK também podem estar presentes, com relatos de maior expressão de marcadores de ativação e exaustão nas células NK e citotoxicidade de NK e produção de citocinas prejudicadas e adicionais problemas com a imunidade inata são provavelmente identificados. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203188/

 

Estudos anteriores sugerem um defeito no sistema imunológico adaptativo. A linfopenia é amplamente relatada em COVID ‐ 19, e a gravidade da linfopenia foi correlacionada com a gravidade da doença. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32217835/

 

Foram relatados defeitos funcionais dentro das células T, com um aumento do número de células T CD4 + não funcionais e produção prejudicada de citocinas de células T. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32217835/

 

Isso foi confirmado em um estudo independente, mas sem mudanças significativas entre pacientes moderados e graves, enquanto outro estudo não relatou nenhuma mudança. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32161940/

 

Achados paralelos foram relatados no fluido de lavagem broncoalveolar de pacientes COVID ‐ 19, com enriquecimento de células T CD4 + virgens em pacientes gravemente afetados. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32479746/

 

Em geral, ainda não foi determinado se os defeitos na imunidade inata ou adaptativa ou um efeito sinérgico de ambas estão subjacentes ao período infeccioso incomumente longo do SARS ‐ CoV ‐ 2.

 

A análise imunológica também está contribuindo para a compreensão da patologia do COVID-19. Paralelos com outras infecções respiratórias, como a gripe, levaram à hipótese de que a patologia é imunomediada, em vez de devido à indução viral direta e o sucesso potencial da terapêutica imunomoduladora em ensaios clínicos de pequena escala fornece suporte preliminar para este modelo. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25792631/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501454/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32376398/

 

https: //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32350134/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32376901/

 

Os neutrófilos parecem estar consistentemente elevados em pacientes graves e estão associados a resultados ruins. https://academic.oup.com/nsr/article/7/6/998/5804736

 

Numerosos estudos identificaram COVID-19 como um estado hiperinflamatório, com uma 'tempestade de citocinas' de citocinas pró-inflamatórias. A interleucina (IL) ‐6, em particular, foi consistentemente mais alta em pacientes gravemente afetados em comparação com casos moderados e leves, sugerindo que pode estar associada à gravidade da doença. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32425950/

 

https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3548761

 

Descobertas inconsistentes foram relatadas em relação às mudanças em subconjuntos mieloides; no entanto, pacientes graves com COVID-19 parecem ter um número aumentado de monócitos inflamatórios, produzindo níveis mais elevados de IL-6 e GM-CSF. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.20024885v4

 

https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/JLB.4HI0720-470R

 

O fluido de lavagem broncoalveolar de casos graves de COVID ‐ 19 também revelou altos níveis de monócitos e neutrófilos, bem como um ambiente pró ‐ inflamatório. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32398875/

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867420305687

 

A ativação excessiva de células T também foi sugerida como um possível fator de doença , com expressão aumentada de marcadores de ativação (como HLA-DR, CD38, CD69, CD25, CD44, Ki-67, OX40 e CD137) por células T CD4 + e CD8 + em pacientes graves. Tal como acontece com a causa da depuração viral deficiente, a causa da patologia imunológica excessiva permanece obscura. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32632085/

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.23.20040675v2

 

A fim de investigar as variações do sistema imunológico que podem explicar o espectro de respostas, a equipe do estudo trabalhou com membros do consórcio CONTAGIOUS para comparar a resposta do sistema imunológico a COVID-19 em pacientes com efeitos leves a moderados ou graves, usando indivíduos saudáveis ​​como um grupo de controle.

 

Sua principal motivação para realizar esta pesquisa foi compreender as complexidades da resposta do sistema imunológico que ocorre no COVID-19 e identificar quais são as características de uma doença grave.

 

O Dr. Adrian Liston, professor e líder de grupo sênior do Babraham Institute disse : “A equipe de estudo acredita que o compartilhamento aberto de dados é a chave para vencer este desafio e, portanto, estabeleceu este conjunto de dados para permitir que outros investiguem e analisem os dados independentemente . ”

 

A equipe do estudo observou especificamente a presença de células T, ou seja, células imunes com um conjunto diversificado de funções dependendo de seu subtipo, com células T 'citotóxicas' capazes de matar células infectadas por vírus diretamente, enquanto outros tipos de células T 'auxiliares' modular a ação de outras células imunológicas.

 

A equipe usou a citometria de fluxo para separar as células de interesse do sangue dos participantes, com base em marcadores de identificação de células T, marcadores de ativação de células e moléculas de sinalização de células de citocinas.

 

Surpreendentemente, a resposta das células T no sangue de pacientes com COVID-19 classificados como graves mostrou poucas diferenças quando comparados a voluntários saudáveis. Isso contrasta com o que geralmente ocorre após uma infecção viral, como a gripe.

 

A equipe do estudo, entretanto, identificou um aumento nas células T que produzem um supressor da inflamação celular chamado interleucina 10 (IL-10). A produção de IL-10 é uma marca registrada das células T reguladoras ativadas presentes em tecidos como os pulmões. Embora raro em indivíduos saudáveis, os pesquisadores foram capazes de detectar um grande aumento no número dessas células em pacientes com COVID-19 grave.

 

É importante ressaltar que o monitoramento do nível de IL-10 pode fornecer uma luz de alerta sobre a progressão da doença, mas os pesquisadores afirmam que estudos em larga escala são necessários para confirmar esses achados.

 

Surpreendentemente, os pacientes com COVID ‐ 19 que necessitaram de hospitalização devido à sua condição abrigavam uma paisagem de células T periféricas que não diferia substancialmente do controle saudável em relação à resposta viral. Isso está em total contraste com o fenótipo normal que surge com infecções virais, que ativam especificamente respostas dirigidas por Th1 / Tc1, com aumento da secreção de IFNγ e capacidade citotóxica. Esta condição foi particularmente bem estudada no caso da gripe, que pode ser considerada uma das infecções virais respiratórias mais prevalentes. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23516986/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29112724/

 

No entanto, os pacientes infectados com SARS ‐ CoV ‐ 2 não exibem esta polarização Th1 / Tc1 distinta. Enquanto o mecanismo para esta falha de polarização permanece desconhecido, uma possível explicação reside na presença de um forte ambiente de IL-6. IL-6 é conhecido por afetar a resposta Th1 / Tc1 por inibição direta da expressão do gene IFNγ.

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32416070/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32407836/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11163196/

 

https: //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27670591/

 

Os resultados do estudo estão de acordo com estudos recentes sobre a ausência de citocinas pró ‐ inflamatórias no compartimento de células T ou mesmo uma diminuição da  secreção de IFNγ de CD4 + . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32514174/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32514174/

 

Estes contrastam com os dados que identificam uma assinatura Th1 em pacientes COVID ‐ 19; este último, porém, sendo baseado em pacientes convalescentes e não hospitalizados. Curiosamente, os níveis de IFNγ no soro do paciente COVID ‐ 19 foram relatados como ligeiramente elevados em comparação com controles saudáveis. 1  Se isso não for devido a diferenças na coorte de pacientes, a falta de um fenótipo Tc1 / Th1 sugeriria uma origem mieloide como fonte de IFNγ. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32473127/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32661059/

 

O estudo não foi capaz de desvendar uma das características mais proeminentes do COVID-19, a linfopenia prevalente observada na maioria dos pacientes gravemente afetados. No estudo, os compartimentos dos linfócitos T e B foram afetados igualmente, com possível predomínio de células  T CD8 + . É importante ressaltar que as células T naïve permaneceram presentes em números normais ou elevados, sugerindo que a produção / renovação de células T estava intacta. Curiosamente, essa linfocitopenia parece ser sistêmica, pois estudos anteriores em SARS-CoV-1 e recentemente na autópsia de pacientes com COVID-19 revelaram uma pan-depleção em todos os órgãos linfoides secundários, incluindo linfonodos mediastinais satélite com arquitetura interrompida (consórcio CONTAGIOUS, não publicado dados). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17392154/

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.27.20045427v1

 

Como infiltrados de linfócitos maciços não são relatados em investigações anatomopatológicas pulmonares, é improvável que a linfodepleção seja explicada pelo recrutamento ativo de células T para os tecidos pulmonares. Uma causa alternativa para essa linfodepleção seria um aumento da morte de células T, seja por meio de citólise viral direta ou aumento da apoptose por meio de morte celular induzida por ativação (AICD). Embora a linfopenia possa permanecer um epifenômeno, a escassez de células T pode igualmente estar contribuindo para a doença. Isto é provisoriamente apoiado por resultados que mostram pacientes HIV ‐ positivos com uma ligeira tendência para um resultado COVID ‐ 19 pior. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32304642/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32304642/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32394344/

 

 Além disso, os pacientes que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), que leva a linfopenia profunda de células T, parecem ter um resultado pior após SARS-CoV 2 infecção, uma vez que os dados preliminares sugerem 30% de mortalidade, de acordo com uma pesquisa em andamento da European Society for Blood and Marrow Transplantation. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25779951/

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.20112979v1

 

A perda de células B é menos provável de contribuir para a doença, com pacientes que são geneticamente esgotados de células B apresentando resultados normais. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333914/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32319118/

 

Embora o compartimento geral de células T não exibisse grandes diferenças em comparação com controles saudáveis, havia dois subconjuntos específicos de células T enriquecidas em pacientes mais gravemente afetados que poderiam refletir a condição inflamatória presente em pacientes COVID-19. O subconjunto inflamatório Tc1 / Tc17 representa células T altamente ativadas com alta expressão de PD-1 e HLA-DR, além de sua capacidade de secretar citocinas IFNγ e IL-17. A presença desta população pode refletir um desvio da resposta antiviral Tc1 normal causada pelo ambiente pró-inflamatório enriquecido com IL-6. A contribuição desta população para o quadro inflamatório é, no entanto, discutível, visto que o aumento no número relativo é mitigado pela linfopenia, e nenhuma diferença foi observada entre os pacientes com COVID-19 leve a moderado e grave.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26206951/

 

O único biomarcador periférico que delineou a gravidade da doença foi o aumento de células T reguladoras produtoras de IL-10. IL ‐ 10 elevado foi observado no soro de pacientes COVID ‐ 19 anteriormente; entretanto, a fonte celular não foi elucidada. A produção de IL-10 é uma marca registrada das células T reguladoras ativadas que residem em tecidos como o pulmão. Esta população, normalmente rara em indivíduos saudáveis, aumentou até ~ 10% do pool de células T regulatórias em pacientes COVID-19 graves. O análogo murino dessa população tem uma capacidade potente de limitar a inflamação e os danos aos tecidos desencadeados por interações microbianas e ambientais nas superfícies mucosas. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23667113/

 

No caso de infecções virais do pulmão, IL ‐ 10 restringe o desenvolvimento de células produtoras de IL ‐ 17 que danificam o tecido, inibe a resposta inflamatória inata às partículas virais e é provavelmente benéfica na redução da produção de citocinas como IL ‐6 que foram implicados na morbidade de COVID ‐ 19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21511185/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19494257/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19815506/

 

https: //pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32845568/ O

 

aumento deste subconjunto de células T reguladoras de supressão pode ser uma resposta direta à inflamação pulmonar progressiva em pacientes com COVID-19, compreendendo um circuito de inibição por feedback para prevenir a inflamação descontrolada e a morte . https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28316998/

 

Potencialmente, a IL-10 elevada poderia fornecer um biomarcador baseado no sangue para casos que progridem para danos pulmonares mais graves. Uma possibilidade mais intrigante é que os indivíduos com células T reguladoras produtoras de IL-10 mais altas exibam imunidade adaptativa defeituosa.  As células T regulatórias IL-10 + são sintomáticas de muitas infecções virais não resolvidas e estão associadas à persistência de longo prazo. Em infecções respiratórias, a IL-10 suprime potentemente as respostas antivirais e enfraquece a reação imunológica à superinfecção por bactérias. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20200252/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27220813/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15187140/

 

Visto que a infecção secundária que leva à pneumonia é a principal causa de morte na influenza, e talvez também para alguns pacientes com COVID-19, a produção excessiva de IL-10 pelas células T reguladoras pode ser um fator chave nos resultados do COVID-19. Em princípio, essa resposta imune adaptativa truncada poderia permitir infecção persistente e causar uma dependência excessiva de respostas inatas, levando ao estado patológico. Sob este último modelo, a intervenção precoce (como a neutralização de IL-10) poderia restaurar a imunidade adaptativa apropriada e acalmar a resposta inata excessivamente exuberante no tecido. No entanto, a replicação chave, estudos longitudinais e mecanísticos seriam necessários primeiro, e a IL-10 se mostrou teimosamente refratária à modulação imunológica no passado.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32835323/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18710327/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32171076/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25481648/

 

Professor Dr Stephanie Humblet-Baron, da Universidade de Leuven-Bélgica, acrescentou: "Fizemos progresso na identificação das diferenças entre uma resposta imune útil e prejudicial em pacientes com COVID-19. O caminho a seguir requer um estudo expandido, olhando para números muito maiores de pacientes, e também um estudo longitudinal, acompanhando pacientes após uma doença. Esse trabalho já está em andamento e os dados estarão disponíveis em alguns meses ”.

 

O Dr. Liston concluiu: "Isso é parte de um esforço sem precedentes para entender a imunologia de COVID-19. Nossa compreensão da imunologia dessa infecção progrediu mais rápido do que para qualquer outro vírus na história humana e está fazendo uma diferença real no tratamento. Estratégias clínicas, como a mudança para a dexametasona, surgiram de um melhor entendimento da patologia imunológica do vírus e as taxas de sobrevivência estão aumentando por causa disso ".

 

A equipe do estudo concluiu: "Em conjunto, nosso estudo destaca a ausência de uma resposta antiviral forte contra SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 leve a grave e a presença elevada de antiinflamatórios reguladores produtores de IL-10 Células T em pacientes gravemente afetados. Esses dados sugerem que uma rota para a normalização da imunidade anti-SARS-CoV-2 é crítica na tentativa de curar esses pacientes. ”

 

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