terça-feira, 17 de novembro de 2020

Drogas COVID-19: estudo taiwanês mostra que terapias direcionadas aos neutrófilos podem tratar SDRA em casos graves de COVID-19

 Fonte: COVID-19 Drogas: 17 de novembro de 2020

Drogas COVID-19 : um novo estudo realizado por pesquisadores taiwaneses da Chang Gung University, Kaohsiung Medical University, Chang Gung Memorial Hospital, Ming Chi University of Technology e Puxin Fengze Chinese Medicine Clinic descobriram que as estratégias de uso de drogas e terapêuticas para neutrófilos alvo ajudam a reduzir e tratar a síndrome do desconforto respiratório (ARDS) em pacientes com COVID-19 grave.


A contagem de neutrófilos está significativamente elevada em pacientes com COVID-19 e significativamente correlacionada com a gravidade da doença. A proporção de neutrófilos para linfócitos pode servir como um marcador clínico para prever complicações fatais relacionadas à SDRA em pacientes com COVID-19. A inflamação associada a neutrófilos desempenha um papel patogênico crítico na SDRA. As funções efetoras dos neutrófilos, atuando como oxidantes de explosão respiratória, proteases granulares e armadilhas extracelulares de neutrófilos, estão ligadas à patogênese da SDRA. Portanto, os neutrófilos podem ser usados ​​não apenas como marcadores patogênicos, mas também como candidatos a alvos de drogas para a SDRA associada a COVID-19.

 

ARDS é a complicação mais letal da COVID-19. Os neutrófilos, embora envolvidos na eliminação da SARS-CoV-2, também participam da patogênese da SDRA associada a COVID-19. A supressão da ativação de neutrófilos aberrante pode fornecer uma estratégia eficaz para o tratamento de SDRA associada a COVID-19. Vários medicamentos clínicos que têm como alvo os neutrófilos podem ser escolhidos para uso terapêutico adicional na SDRA associada à infecção por SARS-CoV-2.

 

O estudo recomendou uma variedade de drogas e terapêuticas para neutrófilos alvo, incluindo:

 

- Inibidores da elastase de

 

neutrófilos , como Sivelestat - Inibidores da explosão respiratória, como N-acetilcisteína ou NAC-

 

dipeptidil Peptidase 1, inibidores da elastase-

 

Brensocatibe-PDDE4, como Roflumilast e Crisolastol

 

-Gasdermin D Inhibitors such

 

disulfiram -DNase Inhibitors such as

 

Dornase Alfa  -Chemokine-Related Drugs, such as Danirixin, Ixekizumab, Brodalumab, Secukinumab and Anakinra -Other

 

Drugs, such as Dapsone, Colchicina, and Olanzapine

 

Os resultados do estudo foram publicados na revisão por pares jornal: Frontiers in Pediatrics . https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.572009/full#B81

 

De acordo com a equipe do estudo, a maioria dos casos de COVID-19 são leves e causam sintomas de resfriado e gripe: febre, tosse e falta de ar. Às vezes, isso é acompanhado por dor de garganta e cansaço, geralmente com sintomas intestinais, como dor abdominal e diarreia, anosmia (perda do olfato) e perda do paladar. No entanto, uma proporção significativa de casos desenvolve complicações como SDRA, choque séptico e trombose, muitas vezes culminando em falência de múltiplos órgãos e morte.

 

Normalmente, os fatores de risco para resultados adversos incluem uma variedade de coisas: a idade de uma pessoa (com aqueles acima de 65 anos sendo particularmente comprometida) e a presença de condições médicas crônicas, como diabetes, doença cardiovascular e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

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Foi descoberto que a resposta imune inata contra SARS-CoV-2 é fortemente dependente de neutrófilos, um tipo de glóbulo branco que conduz a resposta imune do corpo a patógenos. Normalmente, em qualquer infecção, os neutrófilos são recrutados para o tecido danificado, onde se infiltram por meio de rolagem, adesão ou transmigração.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30758246/ Esses processos associados à inflamação induzida por neutrófilos podem, no entanto, piorar o dano ao tecido, mesmo que proteja contra o patógeno. Como tal, contagens elevadas de neutrófilos são características de múltiplas condições inflamatórias (agudas e crônicas), bem como distúrbios autoimunes, entre os quais estão asma, DPOC, aterosclerose e trombose, hepatite autoimune e doença inflamatória intestinal.

 

No momento em que os neutrófilos são ativados, eles secretam vários produtos químicos efetores que causam a destruição do patógeno, além de engolfar os patógenos por fagocitose. Alguns dos mecanismos inflamatórios pelos quais eles destroem os patógenos infecciosos incluem a liberação de superanion por explosão respiratória, degranulação com liberação de protease e formação de armadilha extracelular de neutrófilos (NET).

 

 

 

Em COVID-19 grave, os RNAs SARS-CoV-2 atuam como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Estes são reconhecidos por receptores Toll-like (TLRs), como TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9. Isso faz com que as vias do interferon sejam ativadas, junto com muitas citocinas pró-inflamatórias como a IL-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20404851/

 

A resposta imune inata por neutrófilos e macrófagos ativados inicialmente protege o corpo contra SARS-CoV-2, mas conforme a carga viral aumenta, surgem respostas inflamatórias exuberantes. Em conjunto com a destruição de células pelo vírus de replicação ativa em doenças graves, isso leva a danos maciços ao tecido.

 

Essas células danificadas e morrendo induzem respostas imunológicas desreguladas, resultando em uma tempestade de citocinas. Novamente, loops de feedback positivo, como o formado por IL-1β e NETs, ​​exacerbam a inflamação. O dano ao nervo pode ocorrer devido à invasão viral direta, bem como de espécies reativas de oxigênio secretadas por neutrófilos (ROS) e NETs.

 

O principal efeito dos macrófagos e neutrófilos ativados é, portanto, induzir o edema pulmonar não cardiogênico grave denominado SDRA. Assim, a proporção de neutrófilos para linfócitos é usada como um marcador de alto risco para complicações, incluindo SDRA em pacientes com COVID-19.

 

Estudos anteriores sugeriram que o uso de antivirais e terapias antiinflamatórias suprimem a replicação viral e previnem respostas imunológicas desreguladas em COVID-19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32113509/

 

A equipe de estudo disse: “A infiltração de neutrófilos é a marca registrada da SDRA. Isso é verdade para o fluido de lavagem broncoalveolar, que contém níveis elevados de neutrófilos e micropartículas derivadas deles, bem como outras quimiocinas que ativam cascatas de recrutamento de neutrófilos ”. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9609406/

 

Normalmente as contagens de neutrófilos são geralmente altas em COVID-19, aumentando em proporção à gravidade da doença. Essas células são a chave para a tempestade de citocinas. Assim, os inibidores de neutrófilos de vários tipos estão sendo examinados por seu possível valor na mitigação de SDRA grave relacionada a COVID-19.

 

Verificou-se que os neutrófilos fora do compartimento vascular apresentam maior ligação às quimiocinas, com ativação de receptores ativados por proteinase (PARs) em muitas células imunes, endoteliais e epiteliais inatas, o que desencadeia a liberação de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. A inundação resultante de produtos químicos inclui TNF, IL-1β, IL-2 e IL-6, e as quimiocinas CXCL8 (IL-8) e CCL2, todas ligadas ao desenvolvimento de SDRA.

 

Uma estratégia importante para tratar ou prevenir SDRA nesses pacientes, portanto, seria o bloqueio de quimiocinas, que não é, entretanto, suficiente para prevenir completamente o recrutamento de neutrófilos.

 

Além disso, a proteína viral causa a secreção de IL-8 do epitélio pulmonar, enquanto as células alveolares do tipo I liberam a proteína 2 da membrana epitelial (EMP2) que regula a migração de neutrófilos na SDRA. Os anticorpos anti-EMP2 podem, portanto, reduzir a infiltração de neutrófilos. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15585888/

 

Antagonistas de peptídeos de formil também são ativados por formil peptídeos mitocondriais, sendo os últimos também ricos em ARDS. Antagonistas do receptor 1 do peptídeo formil foram testados e considerados promissores no tratamento de ARDS em COVID-19.

 

Basicamente, os TNEs são redes pegajosas de cromatina expelidas por neutrófilos decoradas com os componentes de vários grânulos de neutrófilos, e o muco viscoso é mais rico em TNEs. O vírus estimula os neutrófilos saudáveis ​​a formarem NETs. Os TNEs são elevados em indivíduos COVID-19-positivos e causam microtrombos. Assim, os medicamentos que mantêm a viscosidade do escarro são preferíveis e os mucolíticos são evitados nesses pacientes. Os inibidores NET também reduzem a formação de NET e marcadores de macrófagos M1 em camundongos com lesão pulmonar aguda.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31255598/

 

Verificou-se que na SDRA, a fagocitose de macrófagos de NETs é menor que o normal, enquanto a efferocitose de macrófagos é promovida pela via AMPK. Isso oferece outra rota para intervenção em SDRA.

 

Vários medicamentos que afetam a função dos neutrófilos são usados ​​em doenças pulmonares e, junto com outros medicamentos que visam neutrófilos, podem ser usados ​​para inibir a SDRA. Estes incluem inibidores da elastase de neutrófilos como o sivelestat, uma vez que esta enzima, como parte da família da serina protease, é conhecida por causar SDRA e exacerbar asma e DPOC. https://www.dovepress.com/clinical-utility-of-the-neutrophil-elastase-inhibitor-sivelestat-for-t-peer-reviewed-article-TCRM

 

Outra terapia potencial é o uso de catepsina C ou DPP1, que ativa serina proteases como a elastase de neutrófilos. A N-acetilcisteína (NAC), usada em doenças respiratórias e dermatológicas por sua atividade mucolítica e antioxidante, também é um inibidor da explosão respiratória e demonstrou reduzir a lesão pulmonar ativa. Existem algumas evidências do benefício de NAC na SDRA associada a COVID-19.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32503814/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28928799/

 

Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que quebram o cAMP e cGMP, as moléculas que atuam como segundo mensageiro. Estes pertencem à classe de enzimas que metabolizam o segundo mensageiro intracelular monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Em particular, PDE4 específico de cAMP está presente em uma ampla variedade de células imunes e desempenha um papel na inflamação pulmonar induzida por neutrófilos. Os inibidores de PDE4 são, portanto, outra opção de tratamento a ser explorada.

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/15/5338 Drogas que aumentam os níveis de cAMP, como dipiridamol e pentoxifilina, um inibidor de plaquetas e imunomodulador, estão entre outras terapias possíveis.

 

Também se descobriu que os inibidores da DNase, como a dornase alfa, podem ajudar a lisar a expectoração; dissulfiram (um inibidor da gasdermina D), pode prevenir NETose; e uma variedade de inibidores de quimiocinas / citocinas, como o antagonista de IL-6R tocilizumabe e o inibidor de IL-1R anakinra, estão sendo submetidos a ensaios clínicos para avaliar seu valor em COVID-19.

 

Por último, os corticosteróides já são recomendados para pacientes gravemente enfermos com COVID-19 em ventiladores ou recebendo suplementação de oxigênio por causa de seus efeitos antiinflamatórios. No entanto, eles podem promover inflamação neutrofílica. Mais estudos são necessários para explorar seu uso.

 

Curiosamente, imunomoduladores mais antigos, como dapsona e colchicina, também estão sendo testados quanto ao seu efeito inibitório sobre as citocinas pró-inflamatórias. A hidroxicloroquina e a azitromicina foram fortemente recomendadas por muitos na mídia popular no início, principalmente devido à sua promissora atividade in vitro, mas caíram em desgraça depois que vários ensaios não mostraram qualquer benefício.

 

Portanto, o estudo chama a atenção para o potencial dos medicamentos antineutrofílicos para melhorar a gravidade da SDRA em COVID-19 e, assim, melhorar o resultado, evitando a ativação excessiva de neutrófilos.

 

A equipe do estudo concluiu, “ARDS é a complicação mais letal do COVID-19. Os neutrófilos, embora envolvidos na eliminação da SARS-CoV-2, também participam da patogênese da SDRA associada a COVID-19. A supressão da ativação de neutrófilos aberrante pode fornecer uma estratégia eficaz para o tratamento de SDRA associada a COVID-19. Vários medicamentos clínicos que visam neutrófilos podem ser escolhidos para uso terapêutico adicional em SDRA associada à infecção por SARS-CoV-2. ”

 

Para obter mais informações sobre os medicamentos COVID-19 , continue acessando.


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