quinta-feira, 12 de novembro de 2020

Descobertas do COVID-19: pesquisadores descobrem repertório exclusivo de receptores de células T em pacientes com MIS-C comumente associados à seleção de superantígenos

Fonte: COVID-19  Discoveries 12 de novembro de 2020

COVID-19 Descobertas : Pesquisadores do Cedars-Sinai Medical Center-California, Martin-Luther-University, HalleWittenberg-Germany, University of California-Los Angeles, University of Pittsburgh, Boston, Massachusetts General Hospital e Loma Linda University Hospital-California têm um novo estudo descobriu um repertório único de receptores de células t em pacientes com MIS-C comumente associado à seleção de superantígenos.


MIS-C ou síndrome inflamatória multissistêmica em crianças, uma síndrome hiperinflamatória associada à infecção por SARS-CoV-2, compartilha muitas características clínicas com a síndrome do choque tóxico, que é desencadeada por superantígenos bacterianos. A especificidade do superantígeno para a ligação de diferentes cadeias Vβ resulta em distorção Vβ, em que células T com cadeias Vβ específicas e especificidade de antígeno diversa estão superrepresentadas no repertório de TCR.

 

No estudo, os pesquisadores caracterizaram o repertório de TCR de pacientes com MIS-C e encontraram uma expansão profunda do gene TCR Βeta Variable (TRBV) 11-2. Além disso, a distorção do TRBV11-2 foi notavelmente correlacionada com a gravidade da MIS-C e os níveis séricos de citocinas. A análise detalhada do uso do gene TRBJ e distribuição de comprimento de CDR3 de clones de TRBV11-2 em expansão MIS-C revelou extensa diversidade juncional, indicando um processo de seleção mediado por superantígeno para expansão de TRBV. A modelagem in silico indica que os resíduos poliácidos em TCR Vb11-2 se envolvem em fortes interações com o motivo semelhante a superantígeno da glicoproteína de pico de SARSCoV-2. No geral, os dados indicam que a resposta imune em MIS-C é consistente com a ativação superantigênica.

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão, mas atualmente estão sendo revisados ​​por pares.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.09.372169v1

 

Os resultados do estudo também confirmam indiretamente um estudo anterior de que MIS-C é causado por uma cepa superantigênica mutada do SARS-CoV-2 conhecido como D839Y / N / E

Foi descoberto que crianças com COVID-19 às vezes desenvolvem a Síndrome Inflamatória Multissistêmica em Crianças (MIS-C), que está associada a alta morbidade.

 

TSS ou síndrome do choque tóxico e MIS-C compartilham muitas semelhanças, com inflamação extensa e desregulada sendo característica de ambos. Este estudo examinou a ocorrência de hiperinflamação em vários sistemas corporais em crianças com COVID-19. Essas crianças apresentaram dor abdominal, diarreia e erupções na pele ou tiveram um enfraquecimento do coração, às vezes envolvendo choque cardiogênico. Estranhamente, não foram associados a sintomas respiratórios graves. Isso sugere que MIS-C é devido à infecção extrapulmonar por SARS-CoV-2 ou uma resposta inflamatória pós-infecciosa.

 

A síndrome do choque tóxico ou SST também é semelhante e é o resultado da estimulação de superantígenos, como por enterotoxina B estafilocócica (SEB). Superantígenos são moléculas bacterianas muito poderosas na ligação de receptores de células T (TCR) e moléculas MHC de classe II.

 

A primeira ligação envolve cadeias beta específicas dos TCRs, envolvendo seus domínios variáveis ​​sem ter que contar com a região 3 determinante complementar (CDR3). Isso lhes permite ativar direta e inespecificamente as células T e induzir sua proliferação, bem como eliciar a resposta hiperinflamatória não regulada dirigida por citocinas (chamada de tempestade de citocinas).

 

É importante ressaltar que os superantígenos específicos se ligam a diferentes cadeias V-beta de TCR e, portanto, as células T com essas cadeias V-beta específicas que se ligam a uma gama diversificada de antígenos serão super expressas nesses pacientes.

 

Este estudo é baseado na presença de um motivo semelhante a um superantígeno no antígeno spike SARS-CoV-2. Este se liga aos TCRs com alta afinidade, bem como ao MHC de classe II, formando um complexo de três vias. Este motivo se assemelha muito a um superantígeno estafilocócico em termos de sequência e estrutura. A distorção TCR V-beta observada em adultos com fenótipos COVID-19 hiperinflamatório grave é semelhante ao tipo de resposta imune observada em respostas induzidas por superantígenos.


Formação de complexo entre o pico SARS-CoV-2, TCR contendo Vβ11-2 e MHCII, e análise comparativa de sequências Vβ de TCR homólogas a Vβ11-2. (A) Ligação de TCR (com cadeia Vβ sequencialmente idêntica à do produto do gene TRBV11-2) à região semelhante a SAg do pico SARS-CoV-2. As cadeias α e β do TCR são mostradas em magenta e ciano, respectivamente. A cadeia β liga-se fortemente à região semelhante a SAg (E661 a R685; colorida em amarelo). As subunidades de espinhos são coloridas de vermelho escuro, bege e cinza; e o motivo da neurotoxina (299-356), verde. (BC) Complexo ternário entre espiga, o mesmo TCR e MHCII (verde e a visão de perto das interações interfaciais entre dois resíduos básicos, R682 e R683, na região semelhante a SAg da espiga e os resíduos ácidos (D67 e D68 ) do TCR Vβ (D67 e D68) e TCRα.

A equipe de estudo explorou a faixa de expressão de TCR em MIS-C com referência à distorção V-beta e sinais de ativação de superantígenos. A equipe descobriu que o gene variável TCR beta 11-2 (TRBV11-2) foi amplamente expandido. No MIS-C leve, havia uma gama mais ampla de TCRs, assim como no COVID-19 adulto leve, em comparação com o MIS-C ou COVID-19 grave.

 

A equipe descobriu que os pacientes com MIS-C mostraram uma expansão dos genes do TRBV em comparação com pacientes com febre, mas sem infecção por SARS-CoV-2. Na doença grave, genes específicos do TRBV foram exclusivamente sobre-representados, a saber, TRBV11-2, TRBV24-1 e TRBV11-3 em comparação com o controle com apenas febre ou pacientes com MIS-C leve.

 

Curiosamente, o último mostrou uma expansão do TRBV-28 sozinho. Novamente, o uso de TRBV11-2 foi correlacionado com a expressão de citocinas inflamatórias, como TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-10 e com doença pediátrica grave. Este padrão foi considerado bom independentemente da idade no grupo MIS-C grave.

 

Além disso, a expansão de TRBV11-2 correlacionou-se com a positividade de PCR em vez de resultados de sorologia positivos. Mais da metade dos pacientes com esse padrão foram positivos para PCR, em comparação com nenhum paciente sem expansão de TRBV11-2. Estes dados indicam uma “associação de expansão de TRBV11-2 com infecção SARS-CoV-2 ativa”.

 

Como CDR3 não está envolvido em interações de superantígenos, a equipe de estudo esperava um alto grau de diversidade juncional na junção V (D) J em TCR com uso de TRBV11-2 em MIS-C grave. Isso foi confirmado pela descoberta de que os genes CDR3 / J neste subconjunto de pacientes apresentaram sobreposição zero, indicando alta diversidade. Isso novamente concorda com o perfil de expansão canônica observado com a ativação induzida por superantígenos.

 

Foi relatado que o TRAV8-4 foi o gene mais expandido entre os TRAVs em pacientes MIS-C graves, mas nenhuma distorção de TRAV foi observada entre os pacientes MIS-C leves.

 

Também TRBV24-1 foi super-representado em pacientes adultos com COVID-19 grave, mas menos em MIS-C grave. O único paciente que apresentou expansão robusta desta última tinha 15 anos.

 

Significativamente, a expansão do TRBV11-2 foi correlacionada com a gravidade do MIS-C. Além disso, os níveis séricos de citocinas nesses pacientes concordam com aqueles encontrados em pacientes que sofrem de respostas desencadeadas por superantígenos hiperimunes. 

 

Já se sabe que MIS-C grave está associado a uma tempestade de citocinas, que pode causar a formação de anticorpos autoimunes contra células endoteliais, imunológicas e miocárdicas, entre outras, indicando uma perda de tolerância das células B aos autoantígenos. Os superantígenos também afetam os antígenos das células T-células B por meio de sua ligação às células B do MHC de classe II, promovendo sua diferenciação em células secretoras de imunoglobulinas e a ativação de células B policlonais e monoclonais.

 

A equipe de estudo também realizou estudos de modelagem que indicam um envolvimento independente de CDR3 do TRBV11-2 com uma inserção polibásica P681RRAR, dentro do motivo superantígeno encontrado na proteína spike SARS-CoV-2.

Implicações

 

Os pesquisadores concluem: “Esses dados sugerem que o pico de SARS-CoV-2 pode atuar como um superantígeno para desencadear o desenvolvimento de MIS-C, bem como a tempestade de citocinas em pacientes adultos COVID-19, com implicações importantes para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas . Isso pode incluir anticorpos anti-SEB, que são encontrados na maioria das pessoas com mais de 12 anos, mas em níveis mais baixos naquelas com mais de 70 anos ou drogas que evitam o envolvimento de superantígenos por mimetizar o peptídeo. “

 

No geral, os dados do estudo mostram um repertório de TCR único em pacientes MIS-C, caracterizado por uma expansão profunda de TRBV11-2 que é consistente com desvio de células T induzido por SAg e fornece uma relevância funcional para o motivo semelhante a SAg recentemente identificado em SARS-CoV-2 (Cheng et al., 2020). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7568239/

 

Uma exploração posterior revelará a caracterização fenotípica e funcional das células T que usam TRBV11-2 nesses pacientes, lançando luz sobre os mecanismos por trás da doença manifestações.

 

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