quarta-feira, 11 de novembro de 2020

COVID-19 mais recente: mais uma maneira O SARS-CoV-2 evita a resposta imunológica, desta vez usando sua proteína Orf6 para sequestrar a via Nup98

 Fonte: COVID-19 Último 11 de novembro de 2020

COVID-19 Latest : Um novo estudo liderado por pesquisadores da Icahn School of Medicine-Mount Sinai com o apoio de um cientista da University of Texas Southwestern Medical Center, da University of Alberta-Canadá, da Vanderbilt University School of Medicine e do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute , La Jolla- California descobriram ainda outra maneira pela qual o SARS-CoV-2 é capaz de evitar a resposta imune do hospedeiro humano, desta vez, bloqueando a sinalização do interferon usando sua proteína Orf6 para sequestrar a via Nup98.


O SARS-CoV-2 é o agente causador da pandemia COVID-19 em curso, que é um sério problema de saúde global. A evasão da sinalização antiviral mediada por IFN é uma estratégia de defesa comum que os vírus patogênicos usam para se replicar e se propagar em seu hospedeiro.

 

Neste estudo, os pesquisadores mostram que o SARS-CoV-2 é capaz de bloquear com eficiência a translocação nuclear STAT1 e STAT2, a fim de prejudicar a indução da transcrição de genes estimulados por IFN (ISGs).

 

Os resultados do estudo demonstram que a proteína viral acessória Orf6 exerce essa atividade anti-IFN. A equipe de estudo descobriu que SARS-CoV-2 Orf6 localiza-se no complexo de poros nucleares (NPC) e interage diretamente com Nup98-Rae1 por meio de seu domínio C-terminal para impedir o encaixe do complexo do receptor de carga (carioferina / importina) e interromper a importação nuclear . Além disso, eles mostram que uma substituição de metionina por arginina no resíduo 58 prejudica a ligação de Orf6 ao complexo Nup98-Rae1 e abole sua função antagonista de IFN. Todos juntos, os dados deste estudo desvendam um mecanismo de antagonismo viral no qual um vírus sequestra o complexo Nup98-Rae1 para superar a ação antiviral do IFN.

 

Os resultados da pesquisa são publicados na revista especializada Proceedings of the National Academy of Sciences.https://www.pnas.org/content/117/45/28344

 

Para estabelecer a infecção com sucesso, os patógenos virais precisam superar a resposta antiviral mediada pelo interferon (IFN). Estudos anteriores revelaram que a proteína viral acessória Orf6 de SARS-CoV e SARS-CoV-2 é capaz de inibir a translocação nuclear de STAT1 para bloquear a sinalização de IFN. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720312237

 

https://www.nature.com/articles/s41467-020-17665-9

 

A equipe de estudo relata que Orf6 localiza-se no complexo de poro nuclear (NPC ), onde se liga diretamente ao complexo Nup98-Rae1 para direcionar a via de importação nuclear e mediar esta inibição. Uma melhor compreensão das estratégias usadas pelos vírus para subverter as respostas imunes do hospedeiro é crítica para o projeto de novos antivirais e vacinas.

 

O coronavírus SARS-CoV-2 pertence ao gênero Betacoronavirus. Pertencentes ao mesmo gênero estão o SARS-CoV, com 79% de similaridade genética, e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), com cerca de 50% de similaridade. Esses vírus causam infecções do trato respiratório superior e inferior e podem levar a uma síndrome respiratória grave e até com risco de vida em humanos. Essa condição geralmente leva a uma resposta imunológica desarranjada que pode elevar os níveis de citocinas pró-inflamatórias, causar uma tempestade de citocinas e causar danos graves aos tecidos. Normalmente, os interferons (IFNs) ou citocinas liberados em resposta à infecção são classificados em três grupos: -IFN-I (IFNs tipo I) - produzidos por qualquer tipo de célula nucleada e sinalizam através do receptor IFN tipo I (IFNAR)

 

 

 

 

-IFN-II (IFNs tipo II) - produzido por células imunes especializadas e sinaliza através do receptor de IFN-γ (IFNGR). Eles têm sinergia entre as respostas imunes inatas e adaptativas -

 

IFN-III (IFNs tipo III) - ligam-se ao receptor IFN-λ (IFNLR) encontrado nas células epiteliais vistas nos tratos respiratório e gastrointestinal.

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704559/

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S135961011400077X

 

IFNs tipo I e tipo III podem ser estimulados por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) usando receptores de reconhecimento de padrões (PRRs).

 

Quando os receptores se ligam, os dois IFNs ativam a cascata de sinalização JAK-STAT e ativam STAT1 e STAT2 para formar o complexo transcricional do fator 3 do gene estimulado por IFN (ISGF3).

 

ISGF3 entra no núcleo pelo heterodímero de carioferina alfa 1 (KPNA1) -carioferina beta 1 (KPNB1) https://www.embopress.org/doi/full/10.1093/emboj/21.7.1754

 

Foi descoberto que essas carioferinas medeiam o citoplasma - translocação nuclear após interagir com proteínas do complexo de poro nuclear (NPC) denominado nucleoporinas ou Nups.

 

Dentro do núcleo, o ISGF3 se liga a elementos de resposta estimulada por IFN (ISREs) específicos no DNA. Isso desencadeia a transcrição de genes estimulados por IFN (ISGs), e a resposta antiviral é gerada.

 

No entanto, STAT1, por outro lado, entra no núcleo e estimula os ISGs ligando-se aos elementos promotores do sítio ativado por gama (GAS) nos genes.

 

A equipe do estudo explicou que em pacientes com SARS e COVID-19, os níveis de IFNs são baixos e há altos níveis de quimiocinas. Em ratos de laboratório, foi observado que a sinalização de IFN-I era necessária para indução e pró-inflamação de ISG. Essa sinalização não foi responsável pelo controle da replicação do vírus.

 

Assim, o SARS-CoV-2 foi considerado resistente à sinalização de IFN. A equipe explica que as proteínas acessórias Orf3b e Orf6 podem inibir a produção e sinalização de IFN. Assim, a equipe especula que evitar a sinalização antiviral mediada por IFN poderia ajudar na replicação do SARS-CoV-2 e levar à sua patogênese no hospedeiro humano.

 

Esta pesquisa tentou ver se o SARS-CoV-2 poderia bloquear a translocação nuclear STAT1 e STAT2 de modo a bloquear a indução de genes estimulados por IFN (ISGs).

 

Co-pesquisador Dr Yi Ren, professor assistente de bioquímica, pesquisador da Vanderbilt University realizou trabalhos anteriores com influenza A e o vírus da estomatite vesicular (VSV). Esses vírus também sinalizam proteínas, como interferons, que montam uma reação antiviral.

 

O Dr. Ren disse: “A partir da revisão da literatura, entendi que tinha o conhecimento especializado necessário sobre como a expressão de proteínas é bloqueada no VSV para contribuir significativamente para a pesquisa relacionada ao COVID. Pudemos testar a interação direta entre o fator do hospedeiro com o qual trabalho e a proteína SARS-CoV-2. Descobrimos que, de fato, eles interagem. ”

Verificou-se que a proteína viral acessória Orf6 ajuda a exercer uma atividade anti-IFN.

 

Além disso, o SARS-CoV-2 Orf6, encontrado no complexo de poro nuclear (NPC), foi observado para interagir com o Nup98-Rae1 usando seu domínio C-terminal. Isso bloqueia a formação do complexo receptor de carga (carioferina / importina) e interrompe a importação do complexo para o núcleo da célula.

 

Também foi descoberto que se uma substituição no resíduo 58 de metionina para arginina fosse feita no Orf6, sua ligação ao complexo Nup98-Rae1 seria prejudicada. Isso bloqueia a função antagônica do IFN.

 

A equipe do estudo concluiu que um mecanismo de antagonismo viral é possível. Nesse caso, o vírus pode “sequestrar” o complexo Nup98-Rae1 para que o sistema host não possa montar uma reação antiviral contra o vírus usando os IFNs.

 

A equipe escreveu: “Uma melhor compreensão das estratégias usadas pelos vírus para subverter as respostas imunes do hospedeiro é fundamental para o projeto de novos antivirais e vacinas”.

 

O Dr. Ren acrescentou: “Embora o SARS-CoV-2 seja um vírus totalmente novo contra o qual o mundo está lutando, ele implementa uma estratégia semelhante para atingir o mesmo fator de host do VSV, fazendo com que eu me sinta um tanto familiarizado com o vírus. Depois de tantos anos estudando a influenza A e o VSV, ver uma diferença tão pequena em um nível celular, resultando no que vimos durante esta pandemia, coloca essas 'pequenas' diferenças em perspectiva ”.

 

É importante ressaltar que os dados do estudo também mostram que a infecção por SARS-CoV-2 desencadeia uma redução dramática do conteúdo de RNA total nas células infectadas em comparação com as células não infectadas ou observadoras. Isso sugere fortemente que a infecção viral resulta em extensa desregulação da transcrição e supressão do gene do hospedeiro, provavelmente devido à ação combinada de múltiplos fatores virais, incluindo Orf6.

 

No entanto, a supressão da sinalização de IFN mediada por Orf6 em tecidos infectados provavelmente promove a replicação viral e desempenha um papel importante na patogênese de COVID-19. Portanto, será importante em um futuro próximo abordar a contribuição do Orf6 para a patogênese in vivo do SARS-CoV-2.

 

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