segunda-feira, 9 de novembro de 2020

COVID-19 Genomics: Oxford and John Hopkins Study Mostra que SARS-CoV-2 Genome Possui RNA Estruturas Secundárias Que Contribuem Para A Persistência Viral

 

Fonte: COVID-19 Genomics 09 de novembro de 2020

COVID-19 Genomics : Uma nova pesquisa genômica feita por um cientista da Universidade de Oxford e da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg mostra a presença de emparelhamento de bases de RNA interno em larga escala no genoma SARS-CoV-2. Essa propriedade, denominada estrutura de RNA ordenada em escala de genoma (GORS), foi anteriormente associada à persistência do hospedeiro em outros vírus de RNA de fita positiva, potencialmente por meio de seu efeito de proteção no reconhecimento de RNA viral na célula. Os genomas do SARS-CoV-2 foram notavelmente estruturados, com diferenças mínimas de energia de dobramento (MFEDs) de 15%, substancialmente maiores do que os vírus previamente examinados, como o vírus da hepatite C (HCV) (MFED de 7



Altos valores de MFED foram compartilhados com todos os genomas de coronavírus analisados ​​e criados por várias centenas de laços de haste consecutivamente favorecidos energeticamente em todo o genoma. Em contraste com a estrutura de RNA associada à replicação, GORS foi mal conservado nas posições e identidades de emparelhamento de base com outros sarbecovírus - até mesmo loops de haste posicionados de forma semelhante em SARS-CoV-2 e SARS-CoV raramente compartilhavam emparelhamentos homólogos, indicativos de mais rápido mudança evolutiva na estrutura do RNA do que nas sequências de codificação subjacentes.

 

Os locais previstos para serem emparelhados com base no SARS-CoV-2 mostraram menos diversidade de sequência do que os locais não emparelhados, sugerindo que a ruptura da estrutura do RNA por mutação impõe um custo de adaptação ao vírus que é potencialmente restritivo à sua evolução mais longa. Embora funcionalmente descaracterizado, o GORS no SARS-CoV-2 e em outros coronavírus representa elementos importantes em suas interações celulares que podem contribuir para sua persistência e transmissibilidade.

 

Os resultados do estudo foram publicados no periódico revisado por pares: MBIO (um periódico de acesso aberto publicado pela American Society for Microbiology). Https://mbio.asm.org/content/11/6/e01661-20

 

É importante notar que a detecção e caracterização da estrutura secundária do RNA em grande escala no genoma do SARS-CoV-2 indicam um grau extraordinário e insuspeitado de organização estrutural do genoma; isso pode ser visualizado de forma eficaz por meio de um método de plotagem de contorno recentemente desenvolvido que exibe posições, características estruturais e conservação da estrutura secundária de RNA entre vírus relacionados. Essa estrutura de RNA impõe um custo evolutivo substancial; sítios emparelhados mostraram maior restrição na diversidade e representam uma restrição adicional substancial na reconstrução de sua epidemiologia molecular. Sua relevância biológica surge de associações previamente documentadas entre a posse de genomas estruturados e persistência, como documentado para HCV e vários outros vírus de RNA que infectam humanos e mamíferos. Propriedades compartilhadas potencialmente conferidas pela estrutura em larga escala no SARS-CoV-2 incluem evidências crescentes de infecções prolongadas e disfunção imunológica induzida que impede o desenvolvimento de imunidade protetora. As descobertas fornecem um elemento adicional às interações celulares que potencialmente influenciam a história natural do SARS-CoV-2, sua patogenicidade e sua transmissão.

 

Existem numerosos efeitos biológicos da estrutura do RNA em larga escala no SARS-CoV-2 e outros coronavírus.

 

Apesar da descrição de GORS no HCV e em uma série de outros vírus de RNA de fita positiva, pouco se sabe sobre os efeitos biológicos da estrutura do RNA em grande escala em genomas virais e como ela pode influenciar as interações com a célula. RNA de fita dupla (dsRNA) representa um potente padrão molecular associado a patógenos para uma variedade de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como RIG-I, MDA5 e oligoadenilato sintetases (OASs 1 a 3) https: //pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/18089727/

 

 

 

O emparelhamento interno de bases em genomas de vírus que possuem GORS pode, portanto, parecer predispor o reconhecimento por PRRs. No entanto, os duplexes formados no SARS-CoV-2 e no RNA do HCV são tipicamente interrompidos e restritos a comprimentos de emparelhamento consecutivos mais curtos do que aqueles reconhecidos pelos PRRs. https://www.pnas.org/content/112/12/3692.short

 

Na verdade, a posse de GORS pode ter o efeito oposto na compactação de RNA em formas que podem ser resistentes à ligação por PRRs ou nucleases. Biofisicamente, os genomas estruturados assumem uma aparência globular e compactada na microscopia de força atômica, e as sequências são inacessíveis à hibridização de sonda externa, indicando uma configuração de RNA bastante diferente dos vírus não estruturados e potencialmente influenciando as interações com a célula. https://jvi.asm.org/content/82/23/11824.short

 

A manutenção da estrutura do RNA é cara em termos evolutivos, uma vez que a maioria das mudanças em locais emparelhados, e potencialmente uma proporção em locais não emparelhados, interrompe o dobramento de RNA. Em um experimento bioinformático anterior, 5% simularam o desvio evolutivo do HCV, HPgV e vírus da febre aftosa (FMDV), reduzindo os valores de MFED de cada genoma do vírus em> 50%. No mundo real, a mudança de sequência de longo prazo nesses vírus pode ocorrer apenas de uma maneira que mantenha um nível relativamente fixo de emparelhamento de bases interno. A observação de que a diversidade do sítio SARS-CoV-2 foi substancialmente influenciada por seu emparelhamento previsto fornece uma indicação adicional dos custos fenotípicos potenciais da interrupção da estrutura do RNA. https://rnajournal.cshlp.org/content/10/9/1337.short

 

Uma outra incerteza sobre o propósito e os mecanismos das estruturas associadas a GORS é a correlação ainda inexplicada entre a formação da estrutura de RNA e a persistência do vírus. Entre muitas possibilidades, a equipe do estudo sugeriu anteriormente que a diminuição do reconhecimento do vírus pelo sistema imunológico inato pode falhar em ativar a secreção de interferon e outras citocinas das células infectadas, levando a defeitos a jusante no recrutamento e maturação de macrófagos e células T. Esses defeitos podem enfraquecer as respostas imunes adaptativas o suficiente para permitir a persistência do vírus. As funções pobres do T helper foram associadas a defeitos de proliferação e deleções de respostas de células de linfócitos CD4 reativas naqueles com infecções persistentes ( 40 - 42) O comprometimento a jusante das respostas de células T citotóxicas CD8 e de anticorpos pode originar-se dessa falha de maturação imune. https://rupress.org/jem/article/209/1/61/54596/Broadly-directed-virus-specific-CD4-T-cell

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761317304168

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11124845/

 

No entanto, a descoberta de que não apenas o SARS-CoV-2, mas também todos os quatro coronavírus humanos sazonais possuem genomas intensamente estruturados não se enquadra na associação previamente observada de GORS com persistência. Os coronavírus humanos sazonais são considerados como causadores de infecção respiratória transitória e, na maioria das vezes, não aparente ou levemente sintomática, apesar da escassez de estudos focados na duração da eliminação do vírus e potenciais locais de replicação fora do trato respiratório. Curiosamente, a repetição do teste de indivíduos com infecções diagnosticadas por NL63, OC43 e 229E dentro de 2 a 3 meses revelou ocorrências frequentes de infecções com o mesmo vírus,> 20% no caso de NL63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29741740/

 

Em muitos casos, as infecções eram do mesmo clado de vírus e frequentemente apresentavam cargas virais mais altas do que as observadas no momento original. Esses achados foram interpretados como evidências de reinfecção, conforme descrito em estudos anteriores, e para alguns indivíduos, amostras intermediárias foram obtidas e mostraram-se PCR negativas. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2170159/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3008551/

 

No entanto, os resultados não excluem a persistência ao longo dos 3 meses do intervalo de amostragem. A observação da detecção de NL63 em 21% das amostras de acompanhamento em um grupo de estudo onde apenas 1,3% dos indivíduos foram infectados inicialmente fornece algum suporte provisório para a última possibilidade. Mesmo sendo o resultado de reinfecção, os resultados demonstram que os coronavírus sazonais não conseguem induzir qualquer forma eficaz de imunidade protetora contra a reinfecção, mesmo durante o curto período após a infecção primária. Isso se assemelha aos achados do HCV, onde um defeito imunológico potencialmente comparável leva aqueles que eliminaram a infecção a serem prontamente reinfectados com o mesmo genótipo de HCV. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11988247/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22541630/

 

Em hospedeiros não humanos, as infecções por coronavírus são tipicamente persistentes quando investigadas. Isso inclui o coronavírus bovino (BCoV), que estabelece infecções respiratórias e entéricas assintomáticas de longo prazo em vacas. https://link.springer.com/article/10.1186/s12917-019-1887-8

 

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jvms/advpub/0/advpub_18-0050/_article/- char / ja /

 

O BCoV está intimamente relacionado ao OC43 em humanos e, potencialmente, à sua fonte zoonótica. Embora não seja amostrado longitudinalmente, o MERS-CoV foi detectado em frequências de> 40% em vários grupos de camelos dromedários, igualmente indicativo de persistência, apesar de sua eliminação mais frequente em humanos infectados. Outros coronavírus que mostram persistência de longo prazo incluem vírus da hepatite de camundongo, calicivírus felino e vírus da bronquite infecciosa em pássaros. Os porcos são infectados com uma variedade de coronavírus diferentes de propensão variável para estabelecer infecções persistentes. Muitos dos coronavírus caracterizados em porcos surgiram em surtos importantes potencialmente de fontes zoonóticas, incluindo deltacoronavírus suíno em 2014 do pardal CoV e vírus da diarreia epidêmica suína em 1971 e síndrome da diarreia aguda suína-coronavírus em 2016 de morcegos. A falta de adaptação do hospedeiro imediatamente após a disseminação zoonótica recente pode contribuir para os vários resultados das infecções por coronavírus suínos. Coronavírus em morcegos são distribuídos no Gêneros de alfa e  betacoronavírus  , amplamente disseminados, altamente diversificados geneticamente e específicos do hospedeiro. Estabelecer se as infecções são persistentes em morcegos é problemático em um ambiente de estudo de campo padrão. No entanto, altas taxas de detecção em amostras fecais de morcegos, incluindo 26% e 24% em grandes amostras de Minopterus australis e Minopterus schreibersii na Austrália, 29% em morcegos rinolofídeos no Japão e 30% em várias espécies de morcegos nas Filipinas são fortemente indicativas de persistência. De modo geral, os coronavírus têm claramente uma tendência a persistir, embora sua capacidade de conseguir isso possa depender de seu grau de adaptação ao hospedeiro.

 

Quanto aos coronavírus recentemente emergidos em humanos, o curso das infecções por SARS-CoV pode ser prolongado, até 126 dias em amostras fecais, embora poucas informações sobre a persistência tenham sido coletadas antes do final do surto. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15504274/

 

As infecções por MERS-CoV são persistentes em camelos, mas mostram desfechos variáveis ​​em humanos com detecção respiratória e excreção fecal geralmente cessando 3 a 4 semanas após o início da infecção, mas com relatos de casos individuais de muito mais persistência em alguns indivíduos. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25448335/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15789222/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25516193/

 

Baseado em o que é conhecido para outros coronavírus, o SARS-CoV-2 claramente tem potencial para persistência e, de fato, provavelmente é persistente em sua fonte imediata de morcego, Rhinolophus affinis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32015507/

 

 Sua apresentação atual como uma infecção aguda, principalmente respiratória, pode representar o curso típico de um vírus recentemente transmitido por zoonoses com potencial para futuras mudanças adaptativas para aumentar sua disseminação sistêmica e atingir um grau de persistência do hospedeiro aparente em muitos coronavírus animais.

 

Mesmo no período pandêmico relativamente curto de SARS-CoV-2 6 meses após o evento zoonótico, períodos relativamente longos de detecção de amostra respiratória e excreção fecal do vírus foram documentados, em muitos casos com duração superior a 1 mês .

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.20125310v1

 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/codi.15138

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101 /2020.05.21.20108605v1

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.02.20120774v3

 

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.10.20127837v1

 

Ocorrem em casos leves e graves de COVID-19 em pacientes e sem comorbidades ou déficits imunológicos evidentes que podem contribuir separadamente para a persistência. Enquanto o mundo aguarda ansiosamente como a transmissibilidade e patogenicidade do SARS-CoV-2 podem evoluir em surtos futuros, compreender os mecanismos de adaptação pós-zoonótica do SARS-CoV-2 aos humanos é de importância crucial. As interações do SARS-CoV-2 com as vias imunes inatas potencialmente moduladas pela estrutura do RNA em larga escala podem representar um elemento neste processo adaptativo.

 

Para obter mais informações sobre o COVID-19 Genomics , continue acessando.


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