domingo, 8 de novembro de 2020

COVID-19 Genética-Genômica: papel dos miRNAs e da interferência do RNA (RNAi) na infecção e na patogênese por SARS-CoV-2

 Fonte: COVID-19 Genetics-Genomics 08 de novembro de 2020

COVID-19 Genética-Genômica : pesquisadores indianos do CSIR-Instituto Indiano de Biologia Química-Índia em um novo estudo revelaram os papéis críticos que os RNAs não codificantes (ncRNAs) e a interferência de RNA (RNAi) desempenham na infecção por SARS-CoV-2 e patogênese. 




Apesar do fato de os ensaios clínicos de uma série de medicamentos antivirais e vacinas promissoras contra COVID-19 estarem em andamento, é difícil prever o sucesso dessas terapêuticas baseadas em drogas ou vacinas no combate ao COVID-19 porque a maioria deles estratégias terapêuticas falharam contra coronavírus humanos, como SARS-CoV e MERS-CoV (síndrome respiratória do Oriente Médio coronavírus), responsáveis ​​por pandemias semelhantes no passado. Nesse contexto, o estudo chama a atenção científica para outro grupo de moléculas regulatórias endógenas, os pequenos RNAs não codificantes, especialmente os microRNAs, que regulam vias celulares críticas em uma série de doenças, incluindo infecções virais por RNA.

 

Os resultados do estudo foram publicados na revista: Frontiers In Microbiology https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.571553/full

 

Os ncRNAs ou RNAs não codificantes são moléculas de ácido ribonucleico (RNA) que não são traduzidas em proteínas. A regulação gênica mediada por pequenos RNAs não codificantes (ncRNAs) em infecções por vírus de RNA é uma área emergente para a compreensão da patogênese e perspectivas terapêuticas.

 

A equipe do estudo apresenta uma mini-revisão sobre a expressão alterada de pequenos RNAs não codificantes durante infecções mediadas por coronavírus.

 

Os pesquisadores, Dr Pallabi Bhattacharyya e Dr Subhas C. Biswas, do CSIR-Instituto Indiano de Biologia Química, Índia, compartilham como esse insight pode fornecer uma melhor compreensão do SARS-CoV-2, o agente causal do COVID-19.

 

Até o momento, cientistas de diversas disciplinas estão explorando caminhos novos e inovadores para encontrar um tratamento bem-sucedido para combater essa infecção por COVID-19. Nesse contexto, os autores chamam a atenção da ciência para o uso de pequenos RNAs não codificantes no controle efetivo da doença. Essas moléculas regulam as vias celulares críticas em várias doenças, incluindo infecções virais por RNA.

 

O SARS-CoV-2 é um beta-coronavírus que possui um genoma de RNA de fita simples de sentido positivo. É um dos coronavírus conhecidos por infectar humanos.

 

Foi descoberto que durante as infecções mediadas por vírus de RNA, particularmente no caso de doenças mediadas por coronavírus humano (HCoV), muitos pequenos ncRNAs desempenham um papel importante.

 

Além disso, já se sabe que vírus de RNA, incluindo coronavírus, podem codificar microRNAs (miRNA) como pequenos RNAs reguladores. Estes são expressos diferencialmente nas células hospedeiras quando infectados por cada um dos vírus.

 

É importante ressaltar que uma classe de pequenos RNAs virais (svRNAs) também é conhecida por modular a resposta do hospedeiro, regulando a produção de citocinas pró-inflamatórias específicas, especificamente o antiviral mortal  ; tempestade de citocinas - uma resposta inflamatória sistêmica não controlada. No entanto, a biogênese e o mecanismo de função desses ncRNAs não são muito claros.

 

Pesquisas anteriores mostraram que os miRNAs do hospedeiro podem regular a replicação viral e fatores provirais do hospedeiro. Os miRNAs afetam a patogênese em muitas infecções virais de RNA respiratório. Esse entendimento é, no entanto, preliminar e próximo no caso de doenças mediadas por CoV.

 

Os autores do estudo apresentaram algumas descobertas significativas:

 

- A proteína do nucleocapsídeo (N) do HCoV pode se ligar diretamente a pequenos RNAs reguladores (miRNAs e siRNAs do hospedeiro) e modular (ler suprimir) a resposta imune antiviral no hospedeiro. (Os autores destacam isso como uma área de foco importante para o projeto de estratégias antivirais terapêuticas se qualquer interação mediada por proteína N-miRNA também for induzida na forma de mecanismo de resposta do hospedeiro durante a infecção por SARS-CoV-2.)

 

-Endonuclease APE1 (endonuclease apurínica / apirimidínica 1) pode clivar miRNAs e outros componentes de RNA de SARS-CoV (esta propriedade de clivagem de RNA de APE1 pode ser uma ferramenta para direcionar RNAs regulatórios específicos implicados em infecções virais, incluindo o de SARS-CoV- 2.)

 

-SARS-CoV explora a maquinaria miARN de células estaminais broncoalveolar (BASCs) para infecção persistente (alguns miARNs upregulated desencadeado o vírus para suprimir a sua replicação viral e assim escapar da resposta imune do hospedeiro, e algumas miARNs downregulated levou a pró - citocinas inflamatórias.)

 

- Predições computacionais de miRNAs alterados (os estudos in silico da desregulação de diferentes miRNAs durante a infecção por SARS-CoV-2 requerem validação experimental em modelos in vitro e in vivo).

 

De acordo com os autores, as terapias antivirais baseadas na interferência de RNA (RNAi) direcionadas à regulação gênica mediada por miRNA apresentam potencial clínico.

 

Curiosamente, os ácidos nucleicos bloqueados ou LNAs, e semelhantes, tais terapias antivirais baseadas em RNAi oferecem várias vantagens: eles são estáveis, mostram alta especificidade de alvo e menores efeitos fora do alvo, eles não são conhecidos por interferir com outras terapêuticas, e podem ser usado de forma combinatória para aumentar a eficácia do tratamento.

 

A equipe do estudo discute as estratégias de entrega para uma terapêutica bem-sucedida baseada em RNAi contra COVID-19, que pode ser aerossolizada e facilmente administrada por via intranasal.

 

Utilizar miRNAs é vantajoso porque tem flexibilidade funcional, ou seja, miRNAs podem evoluir relativamente rápido e direcionar novos transcritos de mRNA (RNA mensageiro). Considerando a natureza aguda das infecções por SARS-CoV-2 (~ 2-4 semanas) e a rápida evolução do vírus em vários subtipos e cepas mutantes, a modulação de genes antivirais em um curto período, conforme oferecido pelo mecanismo de miRNA, é um dos melhores opções para mitigar a pandemia.

 

Além disso, a expressão de miRNA alterada pode ser a favor ou contra a existência e replicação do vírus dentro do hospedeiro, dependendo da dinâmica hospedeiro-vírus durante a infecção viral. A regulação gênica mediada por miRNA é única porque um único miRNA pode ter vários alvos de mRNA, ou um único mRNA pode ser direcionado por vários miRNAs, tornando-o um candidato terapêutico adequado.

 

A fim de obter o quadro completo, o estudo de ncRNAs reguladores como miRNAs exige atenção de pesquisa séria, pois pode revelar pistas críticas para a compreensão 1) a patogênese da doença viral, 2) mudanças nos mecanismos de resposta imune do hospedeiro durante infecções virais, e 3) qualquer efeito na replicação ou persistência do vírus dentro do hospedeiro. Isso pode ajudar no desenvolvimento de uma terapêutica bem-sucedida contra a SARS-CoV-2, cuja infectividade abrange a população mundial.

 

É importante ressaltar que a perspectiva de um alvo terapêutico no vírus SARS-CoV-2 é dada uma nova perspectiva, avaliando as moléculas reguladoras endógenas se essas moléculas não codificantes podem codificar qualquer ferramenta promissora para mitigar a infecção.

 

No passado, nenhuma vacina ou medicamento se mostrou eficaz contra os HCoVs, incluindo os semelhantes ao SARS-CoV ou MERS-CoV, que também foram responsáveis ​​por doenças respiratórias pandêmicas em 2002 e 2012, respectivamente. Embora os ensaios clínicos de vacinas potenciais e alvos de drogas estejam em andamento contra COVID-19, é muito cedo para prever quão úteis eles serão na eliminação da SARS-CoV-2, que está sofrendo mutação e evolução a uma taxa considerável . Em tal cenário, a identificação de miRNAs alterados ou desregulados durante a infecção por SARS-CoV-2 pode ser instrumental no desenvolvimento de terapias baseadas em RNAi para combater COVID-19 e pode abrir novos caminhos para o desenvolvimento de biomarcadores contra esta pandemia mortal no futuro.

 

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