terça-feira, 17 de novembro de 2020

COVID-19 assintomáticos normalmente lançam resposta de anticorpo polifuncional ao SARS-CoV-2 e induz citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)

 Fonte: COVID-19 Asymptomatics, 17 de novembro de 2020

COVID-19 assintomáticos :cientistas franceses em uma nova pesquisa mostram que indivíduos assintomáticos após a infecção com SARS-CoV-2, o agente que causa a doença COVID-19, normalmente induzem uma resposta polifuncional de anticorpos ao vírus. Além da geração de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2, esta resposta polifuncional inclui a indução de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e deposição de complemento.


Este sistema complemento refere-se a um grupo de proteínas no soro sanguíneo que aumenta (complementa) a capacidade dos anticorpos e outras substâncias de destruir os patógenos causadores de doenças.

 Foi descoberto que uma grande proporção de indivíduos infectados com SARS-CoV-2 permanecem assintomáticos. Pouco se sabe sobre a extensão e a qualidade de sua resposta humoral antiviral.

 Nesta pesquisa, a equipe do estudo analisou as funções de anticorpos em 52 indivíduos infectados assintomáticos, 119 pacientes leves e 21 pacientes com COVID-19 hospitalizados. Eles mediram os níveis de anticorpos antiSpike com o ensaio S-Flow e mapearam as regiões alvo de SARS-CoV-2 Spike e N pela Luminex. Neutralização, deposição de complemento e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC) foram avaliadas usando SARS-CoV-2 competente para replicação ou sistemas de células repórter. A equipe mostrou que o soro COVID-19 medeia a deposição do complemento e mata as células infectadas por ADCC. Os soros de indivíduos assintomáticos neutralizam o vírus, ativam o ADCC e desencadeiam a deposição do complemento.

 No entanto, os níveis e atividades de anticorpos são ligeiramente mais baixos em indivíduos assintomáticos. As diferentes funções dos anticorpos estão correlacionadas, independentemente da gravidade da doença. As amostragens longitudinais mostram que as funções dos anticorpos seguem cinéticas semelhantes de indução e contração, com pequenas variações. Em geral, a infecção assintomática por SARS-CoV-2 desencadeia anticorpos polifuncionais que neutralizam o vírus e têm como alvo as células infectadas. As principais conclusões do estudo foram: -

 Soros de pacientes convalescentes com COVID-19 ativam o complemento e matam as células infectadas por ADCC.

 - Os indivíduos infectados com SARS-CoV-2 assintomáticos e sintomáticos abrigam anticorpos polifuncionais.

 -Os níveis e funções dos anticorpos são ligeiramente mais baixos em indivíduos assintomáticos.

 -As diferentes atividades antivirais dos anticorpos anti-Spike estão correlacionadas independentemente da gravidade da doença.

 -Funções de anticorpos anti-Spike têm cinética semelhante de indução e contração.

 Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e ainda precisam ser revisados ​​por pares. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.12.20230508v1

 A equipe de estudo realizou ensaios celulares para comparar as atividades de neutralização, ADCC e complemento em soros retirados de indivíduos com infecção por SARS-CoV-2 que estavam assintomáticos, moderadamente sintomático, ou necessitando de hospitalização devido ao desenvolvimento de COVID-19.

 A equipe de pesquisa do Instituto Pasteur em Paris e da Universidade Paris-Est Créteil teve como objetivo avaliar a extensão e a qualidade da resposta humoral antiviral nas diferentes gravidades da doença.

 Os resultados do estudo indicaram que a infecção assintomática induz uma resposta polifuncional de anticorpos, uma descoberta que os pesquisadores afirmam que justifica uma investigação mais aprofundada na avaliação de vacinas candidatas e no estudo da imunopatologia COVID-19. A resposta imunológica ao SARS-CoV-2 tem sido objeto de intensa investigação desde que os primeiros casos de SARS-CoV-2 foram identificados em Wuhan, China, no final do ano passado (2019). A disseminação sem precedentes do vírus sobrecarregou os serviços de saúde em muitas partes do globo.

  Como resultado da ausência de qualquer vacina ou terapia eficaz, muitos governos implementaram intervenções não farmacêuticas em um esforço para controlar a transmissão, incluindo políticas de bloqueio e distanciamento social.

 Porém, à medida que essas restrições foram relaxadas, novas ondas epidêmicas ocorreram em muitos países, demonstrando a necessidade de “imunidade de rebanho” ou populacional, seja adquirida por exposição à infecção ou vacinação.

 O autor correspondente, Dr. Timothée Bruel do Departamento de Virologia, Instituto Pasteur disse: “Portanto, a resposta imunológica induzida por SARS-CoV-2 está sob intensa investigação, com o objetivo de informar o projeto de vacinas, identificar correlatos de proteção e determinar a duração da imunidade protetora.”                                           

Os soros COVID-19 ativam o complemento. A. Esquema do teste de ativação do complemento em células infectadas. As células A549-ACE2 são infectadas em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 1. 24 horas depois, soro de paciente pré-pandêmico ou COVID-19 é adicionado (diluição 1: 100) como uma fonte de anticorpos. O soro humano normal (NHS) de um doador saudável é usado como fonte de complemento e soro humano inativado pelo calor (HIHS) como controle. 4 horas depois, as células são coradas com um anticorpo anti-Spike e anti-C3b / iC3b. A deposição de complemento nas células infectadas é medida por citometria de fluxo. A citotoxicidade dependente do complemento (CDC) induzida pelo soro também é medida como o desaparecimento relativo das células infectadas em comparação com a condição “HIHS”. B. A deposição de complemento nas células infectadas foi medida após cultura com ou sem controle ou soro COVID-19 na presença de NHS ou HIHS. Os resultados de um experimento representativo são mostrados. As porcentagens indicam a proporção de células C3 + entre as células infectadas (Spike +). C. Deposição de complemento com soros de pacientes pré-pandêmicos (n = 12) e COVID-19 (n = 11). A porcentagem de células C3 + entre as células infectadas é representada. Cada ponto representa a média de 3 experiências independentes para um doador de soro. D. Citotoxicidade dependente de complemento (CDC) de células A549-ACE2 infectadas foi calculada como o desaparecimento relativo de células Spike + no NHS em comparação com a condição HIHS, com pacientes pré-pandêmicos (n = 12) e COVID-19 '(n = 11) soros. Cada ponto representa a média de 3 experiências independentes para um doador de soro. E. Esquema do teste de ativação do complemento em células Raji-Spike. As células Raji-Spike são incubadas com soro (inativado por calor) de um paciente pré-pandêmico ou COVID-19 (diluição 1: 100) e soro humano normal (NHS) ou soro humano inativado por calor (HIHS) como controle (diluição 1: 2). A citotoxicidade dependente do complemento (CDC) induzida por um soro é calculada como a morte celular relativa em comparação com a condição "sem anticorpo". As células F. Raji-Spike foram cultivadas com soros de indivíduos pré-pandêmicos (n = 11) ou pacientes COVID-19 (n = 11) e soro de um indivíduo saudável como fonte de complemento. O CDC foi medido como a morte celular relativa em comparação com a condição sem anticorpo. Cada ponto representa um soro diferente. G. Correlação da deposição de C3 em células infectadas com A549-ACE2 e CDC de células Raji-Spike induzidas por soros de indivíduos pré-pandêmicos (cinza, n = 12) e pacientes COVID-19 (azul, n = 11). Em cada gráfico, a linha pontilhada corresponde ao limite de positividade calculado com soros pré-pandêmicos. Em C, D e F, a barra indica a média e foi realizado o teste de Mann-Whitney (ns. = Não significativo, **** p <0,0001). Em G, foi realizado o teste de correlação de Spearman e indicadas a correlação r e o valor p.

É importante ressaltar que as manifestações clínicas de COVID-19 são altamente variáveis, variando de infecção assintomática ou leve a doença grave, falência de órgãos e morte. Cerca de metade dos indivíduos infectados são assintomáticos e pouco se sabe sobre a extensão e a qualidade da resposta imune antiviral nesse grupo. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.17.20053157v1

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32530584/

 A doença grave surge como resultado de disfunções imunológicas, incluindo aumento da inflamação e ativação de o sistema de complemento.

A infecção leve e assintomática desencadeia a soroconversão e a produção de anticorpos neutralizantes, embora os níveis desses anticorpos sejam menores em indivíduos assintomáticos.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7427556/

 https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6

Dr. Bruel acrescentou: “Se tais respostas são protetoras é desconhecido."

 Foi descoberto que a estrutura de superfície principal que o SARS-CoV-2 usa para se ligar e entrar nas células hospedeiras é a glicoproteína de pico, que se liga ao receptor humano da enzima conversora de angiotensina 2. Esta proteína de pico é sensível ao direcionamento de anticorpos, mas o a atividade antiviral desses anticorpos não se limita à neutralização; outros mecanismos incluem citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC).

 Também foi descoberto que, entre os pacientes em estado crítico, os anticorpos formam complexos imunes que podem desencadear a ativação de células natural killer (NK) e deposição de complemento.

 O Dr. Bruel acrescentou ainda: “No entanto, se esses anticorpos polifuncionais são induzidos durante a doença COVID-19 assintomática e se eles são capazes de eliminar as células infectadas permanece desconhecido. É necessária uma compreensão mais profunda da resposta imunológica após a infecção assintomática por SARS-CoV-2. ”

 Os pesquisadores mediram a resposta imune humoral anti-SARS-CoV-2 entre indivíduos infectados com SARS-CoV-2, dos quais 52 eram assintomáticos, 119 tinham doença leve e 21 tinham doença grave que exigia hospitalização.

 A equipe desenvolveu ensaios celulares para avaliar a capacidade dos anticorpos anti-SARS-CoV-2 de desencadear a deposição de complemento e eliminar células infectadas por meio de ADCC dependente de NK.

É importante ressaltar que este painel de ensaios permitiu à equipe estabelecer um perfil das propriedades antivirais dos anticorpos nas diferentes categorias de gravidade da doença.

 O Dr. Bruel disse: “Concentramos nossa análise em indivíduos assintomáticos, uma vez que sua resposta humoral permanece mal caracterizada, e os comparamos a pacientes levemente sintomáticos e hospitalizados”.

A equipe do estudo descobriu que o soro de indivíduos assintomáticos eliciou uma resposta polifuncional de anticorpos que neutralizou o vírus, ativou ADCC e desencadeou a deposição de complemento.

Curiosamente, os títulos e as atividades dos anticorpos foram ligeiramente menores entre os indivíduos assintomáticos, resultando em neutralização reduzida, embora as diferenças fossem modestas.

Além disso, a atividade neutralizante de anticorpos anti-Spike está correlacionada com sua capacidade de induzir ADCC e deposição de complemento, independentemente da gravidade da doença. 

O Dr. Bruel comentou: “Mostramos aqui que indivíduos assintomáticos desenvolvem uma resposta imune humoral apenas ligeiramente diminuída em comparação com infecções sintomáticas de SARS-CoV-2. Além da neutralização, esta resposta inclui a capacidade de desencadear ADCC e complementar a deposição. ”

A equipe do estudo aponta que os anticorpos não neutralizantes contribuem para a proteção fornecida pelas vacinas experimentais contra influenza e HIV.

A equipe do estudo comentou: “Será de interesse avaliar se as vacinas candidatas à SARS-CoV-2 induzem funções de anticorpos não neutralizantes e se isso se correlaciona com a eficácia da vacina”.

A equipe conclui: “Nossos resultados justificam uma análise mais aprofundada da neutralização e outras funções de anticorpos na avaliação de vacinas candidatas e no estudo da imunopatologia de COVID-19”.

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