segunda-feira, 9 de novembro de 2020

Coronavirus mais recente: estudo de Yale mostra que a proteína não estrutural 1 do SARS-CoV-2 sequestra a síntese de proteína do hospedeiro em ribossomos para produzir proteínas virais

 

Fonte: Coronavirus Último 09 de novembro de 2020

Coronavírus mais recente : Um novo estudo realizado por uma equipe multidisciplinar de pesquisadores de Yale descobriu que a proteína não estrutural 1 (Nsp1) do coronavírus SARS-CoV-2 é capaz de sequestrar a síntese de proteína do hospedeiro humano nos ribossomos das células para produzir suas próprias proteínas virais. 


Descobriu-se que um dos truques mais insidiosos do novo coronavírus é que ele pode bloquear a capacidade das células hospedeiras humanas de produzir proteínas protetoras sem prejudicar sua própria capacidade de replicação.
 
A equipe do estudo descobriu que o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, realiza esse truque ao bloquear a produção de proteínas celulares, incluindo moléculas imunológicas, e contribui para doenças graves em seu hospedeiro.
 
De acordo com a equipe do estudo, o novo coronavírus usa sua proteína não estrutural 1 (Nsp1) para suprimir a síntese protéica celular, mas não viral, por meio de mecanismos ainda desconhecidos. Os pesquisadores mostraram aqui que, entre todas as proteínas virais, a Nsp1 tem o maior impacto na viabilidade do hospedeiro nas células de origem pulmonar humana. A análise de expressão diferencial de dados de mRNA-seq revelou que Nsp1 altera amplamente o transcriptoma celular. A estrutura crio-EM do complexo do ribossomo Nsp1-40S mostra que o Nsp1 inibe a tradução ao conectar o canal de entrada do mRNA do 40S. A equipe também determinou a estrutura do complexo de pré-iniciação 48S formado por Nsp1, 40S e o RNA do sítio de entrada do ribossomo interno do vírus da paralisia do críquete (IRES), o que mostra que não é funcional devido à posição incorreta da região 3 'do mRNA.
 
Os resultados do estudo foram publicados no periódico revisado por pares: Molecular Cell https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276520307413?via%3Dihub
 
Dr Yong Xiong, professor de biofísica molecular e bioquímica e autor co-correspondente de o estudo disse à Thailand Medical News, "O vírus essencialmente reprograma as células hospedeiras e, ao compreender este mecanismo, podemos criar novas terapêuticas. ''
 
Pesquisas anteriores implicaram uma proteína viral, proteína não estrutural 1 ou Nsp1, no vírus COVID-19 ' capacidade de bloquear a capacidade das células de produzir novas proteínas. Mas não se sabia exatamente como a NsP1 funciona em uma célula.
 
Utilizando triagem genética avançada e microscopia eletrônica criogênica (cryo-EM), a equipe de pesquisa de Yale conseguiu mostrar que a Nsp1 é uma das proteínas virais mais patogênicas do SARS-CoV-2. Nas células do pulmão humano, pode alterar drasticamente a expressão do gene da célula hospedeira e, essencialmente, formar um tampão que impede o ribossomo, o mecanismo de produção de proteínas da célula, de receber instruções genéticas para novas proteínas codificadas no RNA mensageiro.
 
O Dr. Xiong explicou: "Este é o canal de entrada do material genético e, quando é bloqueado, nenhuma proteína pode ser produzida. Não entendíamos esse mecanismo antes, mas agora sabemos."
 
Ele disse que esse processo afeta a produção de proteínas em muitas partes do corpo, e altos níveis de Nsp1 podem ajudar a explicar por que algumas pessoas passam mal após a infecção pelo vírus.
 
A equipe do estudo disse que, no entanto, permanece desconhecido como o vírus ainda é capaz de produzir suas próprias proteínas, usando o mesmo ribossomo, para se replicar na célula após desativar a capacidade da célula de produzir proteínas normais.



A equipe do estudo concluiu: “Nossos resultados explicam como o Nsp1 inibe a síntese de proteínas; no entanto, como o SARS CoV-2 escapa dessa inibição e inicia a tradução de seu próprio RNA ainda permanece sem resposta. A 5'-UTR do SARS-CoV é essencial para escapar da supressão da tradução mediada pelo Nsp1. As interações que envolvem a 5 'UTR viral presumivelmente resultam na "desconexão" do Nsp1 do ribossomo 40S durante o início da tradução viral. Além disso, o enfraquecimento da ligação do eIF3 à subunidade 40S é benéfico para o início da tradução de alguns vírus. A subunidade eIF3d do complexo eIF3 pode ser reticulada ao mRNA no canal de saída do PIC 48S, ela tem sua própria atividade de ligação de cap que pode substituir a via dependente de eIF4E canônica e promover a tradução de mRNAs celulares selecionados. Curiosamente,https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.16.155101v1.full
O requisito dos mesmos fatores de iniciação essenciais sugere que é possível que o SARS-CoV-2 possa usar um mecanismo “semelhante ao IRES” envolvendo o eIF3 recrutamento por 5 'UTR para superar a inibição de Nsp1. A ligação de 5 'UTR pode causar mudança conformacional da cabeça 40S levando à abertura de trava, dissociação de Nsp1, carregamento de RNA viral no canal de ligação de mRNA e formação do complexo de iniciação 80S funcional preparado para a síntese de proteína viral. No entanto, os mecanismos detalhados de escape viral da inibição de Nsp1 devem aguardar estudos experimentais futuros. ”
 
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