domingo, 22 de novembro de 2020

As pesquisas mais recentes mostram que o SARS-Cov-2 suprime a atividade da ACE2 em pacientes com COVID-19, enquanto induz a expressão dos genes estimulados por interferon (ISGS)

 Fonte: última pesquisa COVID-19 em 22 de novembro de 2020

Últimas pesquisas COVID-19 : Pesquisadores espanhóis da Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Instituto de Pesquisas Médicas do Hospital del Mar (IMIM), Fundação Luta contra AIDS e Doenças Infecciosas-Espanha, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona-Espanha e Universtiat Central de A Catalunha-Espanha revelou em um novo estudo que o SARS-CoV-2, o patógeno causador COVID-19, suprime a expressão e função da enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2) e induz a expressão de genes estimulados por interferon (ISGs) na fase inicial da infecção.


De acordo com a equipe do estudo, há uma necessidade urgente de elucidar os mecanismos moleculares subjacentes à transmissibilidade e patogênese da SARS-CoV-2. ACE2 é uma ectopeptidase hospedeira com funções antiinflamatórias e protetoras de tecido bem descritas e o receptor para o coranavírus SARS-CoV-2.

 

O entendimento detalhado da interação SARS-CoV-2-ACE2 e a expressão de genes hospedeiros antivirais na fase inicial da infecção é crucial para combater a pandemia.

 

A equipe do estudo testou a significância da atividade enzimática ACE2 solúvel longitudinalmente em esfregaços nasofaríngeos positivos em dois pontos de tempo após a consulta de sintomas, juntamente com perfis de expressão gênica de ACE2, suas proteases, ADAM17 e TMPRRS2, e genes estimulados por interferon (ISGs), DDX58, CXCL10 e IL-6. A atividade da ACE2 solúvel diminuiu durante o curso da infecção, em paralelo à expressão do gene ACE2.

 

Pelo contrário, a infecção por SARS-CoV-2 induziu a expressão dos genes ISG em amostras positivas de SARS-CoV-2 no início do estudo em comparação com indivíduos de controle negativo, embora este aumento diminua com o tempo. Essas mudanças se correlacionaram positivamente com a carga viral.

 

Os resultados do estudo mostram a existência de mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 suprime a expressão e função da ACE2, lançando dúvidas sobre a regulação positiva induzida por IFN do receptor. Além disso, a equipe mostra que a detecção viral intracelular inicial e a subsequente indução de ISG também são rapidamente reguladas para baixo.

 

Os resultados do estudo oferecem novos insights sobre a dinâmica de ACE2 e a resposta inflamatória no trato respiratório superior humano que podem contribuir para entender a resposta inicial do hospedeiro antiviral à infecção por SARS-CoV-2.

 

Os resultados da pesquisa são publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.18.388850v1

 

Sabe-se que a entrada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras ocorre via ACE2, que é uma ectopeptidase e um receptor funcional para a proteína spike de muitos coronavírus humanos. Desde o surgimento da pandemia COVID-19, muitos estudos investigaram as consequências celulares da interação spike-ACE2. Alguns desses estudos mostraram que uma indução da expressão de ACE2 mediada por interferon (IFN) ocorre após infecção por SARS-CoV-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32413319/

 

No entanto, em relação ao modo de ação da ACE2, sabe-se que o ectodomínio da ACE2 é clivado e liberado da membrana celular por duas proteases, a saber ADAM17 e TMPRRS2. Além disso, o TMPRRS2 facilita a entrada de SARS-CoV-2 nas células hospedeiras por iniciação a proteína do pico. No caso da infecção por SARS-CoV-2, o ectodomínio de ACE2, que preserva sua atividade catalítica mesmo após a liberação da membrana celular, pode atuar como um chamariz solúvel para inibir novas infecções virais, ou pode reduzir a inflamação local através de seu tecido. funções de proteção.

 

Para melhor compreender o mecanismo molecular da transmissão e patogênese do SARS-CoV-2, é importante avaliar a cascata de eventos de sinalização inflamatória e imunológica que ocorrem logo após a indução da infecção do SARS-CoV-2.

 

A equipe do estudo usou amostras nasofaríngeas coletadas de indivíduos infectados com SARS-CoV-2 para estudar a influência da ACE2 nas respostas imunes do hospedeiro. Especificamente, eles investigaram o impacto direto da infecção por SARS-CoV-2 na expressão e função de ACE2.

 

No estudo, os swabs nasofaríngeos foram coletados de 40 pacientes COVID-19 não hospitalizados em 2 pontos no tempo: no momento do recrutamento (dia 0) e 3 dias depois. Como controle, amostras de nasofaringe também foram coletadas de 20 indivíduos não infectados. Uma reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa quantitativa foi usada para quantificar a carga viral, e um ensaio enzimático fluorescente foi usado para analisar a atividade da ACE2.

 

Os pesquisadores mediram a atividade enzimática da ACE2 solúvel em amostras de nasofaringe para imitar a atividade da ACE2 no trato respiratório superior. Eles também verificaram a atividade ACE2 em amostras de soro.

 

Os resultados do estudo revelaram que a atividade da ACE2 foi significativamente menor em amostras de nasofaringe em comparação com as amostras de soro. Isso indica envolvimento potencial de ACE2 no trato respiratório superior.

 

Curiosamente, outra observação foi que, em comparação com as amostras coletadas no dia 0, as amostras coletadas no dia 3 mostraram atividade ACE2 significativamente mais baixa.

 

Também foi observado um nível significativamente mais baixo de expressão de ACE2 em amostras de esfregaço positivas para SARS-CoV-2. Uma redução adicional na expressão de ACE2 foi observada nas amostras do dia 3. Essas descobertas indicam que o SARS-CoV-2 é capaz de diminuir tanto a expressão quanto a função da ACE2, provavelmente por desencadear a clivagem e liberação de ACE2 da membrana celular.

 

É importante ressaltar que outra forte indicação do impacto direto da infecção por SARS-CoV-2 na função ACE2 veio da observação de que a redução na expressão e função de ACE2 foi positivamente correlacionada com uma queda na carga viral ao longo do tempo (do dia 0 ao dia 3).

 

Para investigar o modo de ação do SARS-CoV-2, os cientistas mediram as expressões de duas proteases principais (ADAM17 e TMPRRS2) que catalisam a clivagem do ectodomínio ACE2. A equipe observou uma redução na expressão de TMPRRS2 em amostras infectadas em comparação com as amostras não infectadas.

 

É importante ressaltar que ao verificar a expressão em genes estimulados por IFN, a equipe observou expressões significativamente mais altas de DDX58, CXCL10 e IL-6 em amostras infectadas com SARS-CoV-2 coletadas no dia 0. No entanto, expressões reduzidas desses genes foram observadas em amostras infectadas amostras coletadas no dia 3. A indução inicial da expressão gênica estimulada por IFN foi positivamente correlacionada com maior carga viral. Tomados em conjunto, esses achados indicam que logo após a entrada viral, ocorre uma indução na resposta antiviral mediada por IFN, que é subsequentemente suprimida por proteínas virais para facilitar a sobrevivência e a infectividade.

 

Os resultados do estudo contradizem pesquisas anteriores que mostram a indução da expressão de ACE2 por IFN após infecção por SARS-CoV-2. Além disso, o estudo revela que a carga viral está associada à indução inicial da resposta antiviral e que a regulação positiva de genes estimulados por IFN diminui rapidamente dentro de alguns dias após a indução da infecção.

 

Numerosos estudos demonstraram que a presença de ACE2 circulante no local da infecção pode ser benéfica em termos de contrabalançar as respostas pró-inflamatórias. Um novo papel do ACE2 solúvel como um bloqueador do SARS-CoV-2 foi recentemente identificado. Com base nas descobertas do estudo atual, os cientistas sugerem que o ACE2 recombinante pode ser aplicado localmente na fase inicial da infecção para controlar a disseminação viral.

 

Um estudo recente relata a descoberta de uma forma truncada do gene ACE2 (dACE2) como a isoforma de ACE2 induzida por IFN, não atuando como receptor viral nem como carboxipeptidase. https://www.nature.com/articles/s41588-020-00731-9

 

Esta nova descoberta estaria de acordo com os resultados deste estudo, não mostrando alterações significativas na atividade solúvel de ACE2 após a infecção por SARS-CoV-2, concomitante a uma diminuição na expressão do gene ACE2. Em contraste, uma indução clara de genes estimulados por IFN é observada após a infecção por SARS-CoV-2, também apoiando a ideia de que ACE2 de comprimento total não é um ISG e que a infecção viral está de fato regulando sua expressão. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007097/

 

É importante ressaltar que a expressão e função da ACE2 se correlacionaram com a carga viral, enfatizando ainda mais o papel chave da ACE2 na patogênese do SARS-CoV-2.

 

Coletivamente, os resultados do estudo apóiam a existência de mecanismos independentes de IFN pelos quais o SARS-CoV-2 suprime a expressão e função de ACE2.

 

A indução de ISGs por SARS-CoV-2 no local da infecção é temporária, sugerindo que o vírus também pode suprimir a detecção viral intracelular e subsequente indução de ISG para favorecer a replicação viral, embora sua contribuição relativa para o desfecho da doença não possa ser resolvida devido às características de a coorte estudada, todas apresentando formas leves da doença. A avaliação aprofundada das mudanças iniciais na ativação imune inata no local da infecção em pacientes com gravidade distinta da doença pode lançar luz sobre seus efeitos putativos na patogênese associada ao vírus que pode levar a diferentes resultados de infecção.

 

Decifrar a regulação da expressão e função de ACE2 e ISG em células alvo SARS-CoV-2 é um passo à frente na ligação dos níveis de ACE2 com dano viral e patologia de COVID-19 que pode ajudar a projetar melhores estratégias para limpar com eficiência o SARS-CoV- 2 vírus e minimizar os danos aos tecidos. Por outro lado, a compreensão das respostas imunes inatas ao SARS-CoV-2 e suas abordagens de imunoevasão melhorará nossa compreensão da patogênese, eliminação do vírus e contribuirá para o projeto e avaliação de vacinas e imunoterapêuticos.

 

Para mais informações sobre as últimas pesquisas do COVID-19 , continue acessando.


Nenhum comentário:

Postar um comentário

Notícias do Coronavirus: O estudo mostra de forma alarmante que 3 por cento dos pacientes com COVID-19 recuperados apresentam resultados positivos para o vírus SARS-CoV-2 vivo e infeccioso!

  Fonte: Notícias do Coronavirus 06 de dezembro de 2020 Notícias do Coronavirus : um estudo realizado por médicos e pesquisadores italiano...