quarta-feira, 27 de maio de 2020

Pesquisa COVID-19: O dissulfiram - um medicamento para prevenir o alcoolismo, ajuda na inibição de tempestades de citocinas no COVID-19???


Fonte: Covid-19 Research 27 de maio de 2020

Pesquisa COVID-19 : Pesquisadores  médicos do Hospital Infantil de Boston descobriram que o disulfiram, um medicamento aprovado pelo FDA dos EUA, comumente usado no tratamento do alcoolismo, bloqueia uma proteína essencial de gatekeeper envolvida na inflamação, inibindo efetivamente o processo de inflamação.


Normalmente, a inflamação é o sistema de alarme pelo qual as células respondem primeiro ao perigo potencial. Mas, em excesso, a inflamação pode ser mortal.

Normalmente, a ativação dessa proteína, gasdermina D, é o passo final comum no processo de morte celular inflamatória, ou piroptose, e a liberação resultante de citocinas inflamatórias vistas em muitas condições graves, incluindo sepse.
Em estudos com modelos animais, os ratos tratados com dissulfiram não desenvolveram sepse fatal em comparação com animais não tratados.

Estes resultados da pesquisa foram publicados em um artigo na  Nature Immunology . https://www.nature.com/articles/s41590-020-0669-6 A

Dra. Judy Lieberman, investigadora co-sênior do estudo, juntamente com a Dra. Hao Wu, Ph.D., também no PCMM (Programa em Celular e Molecular Medicine) e professor de biologia estrutural da Harvard Medical School disseram à Thailand Medical News: "Esta descoberta de pesquisa é coincidentemente muito oportuna porque a maioria das pessoas pensa que a deterioração clínica dos pacientes com COVID-19 é mediada por uma tempestade de citocinas ou pela liberação excessiva de substâncias inflamatórias. moléculas ".

O Dr. Wu acrescentou: "Embora tenha havido muito interesse, não houve inibidores de boa fé na gasolina D. Examinamos milhares de compostos e descobrimos que o que funcionou melhor foi o dissulfiram e já está no mercado. barato, tem um histórico de 70 anos de segurança de medicamentos e pode ser reaproveitado rapidamente. "

Foi estudado que, quando um vírus ou bactéria invasora entra na célula, desencadeia uma inflamação, desencadeando uma cascata de eventos. Um evento chave é chamado piroptose, ou morte celular de fogo ou inflamatória. Na piroptose, a membrana da célula explode literalmente, liberando moléculas inflamatórias como a interleucina-1, que causa febre.

Em um artigo publicado na Nature em 2016, Lieberman e Wu descobriram que o gasdermin D forma poros da membrana. Quando esses poros se abrem, moléculas inflamatórias saem da célula causando piroptose. https://www.nature.com/articles/nature18629?draft=collection Também se sabe que muita inflamação contribui para doenças humanas, incluindo sepse, doença inflamatória intestinal, gota, diabetes tipo II, doença cardiovascular, doença cardiovascular, doença de Alzheimer e é responsável por doenças genéticas inflamatórias raras.
O Dr. Wu acrescentou ainda: "Sabíamos que a gasdermina D é a guardiã do caminho que leva à piroptose e ao derramamento de citocinas inflamatórias. Se pudéssemos encontrar um composto que inibisse essa etapa específica, esse poderia ser um alvo atraente para prevenir a piroptose quando não era necessário ".

O Dr. Jun Jacob Hu, Ph.D., examinou mais de 3.700 pequenas moléculas no laboratório de Wu em busca de inibidores da gasdermina D. Ele encontrou apenas 22 compostos ativos e o dissulfiram estava no topo da lista.

Posteriormente, a equipe de pesquisa estudou camundongos doentes com sepse. Eles observaram que o dissulfiram bloqueou a piroptose e sua liberação explosiva de moléculas inflamatórias. Os ratos tratados com dissulfiram sobreviveram enquanto os que não receberam o medicamento morreram de sepse no prazo de um dia.

O Dr. Lieberman acrescentou: "Houve centenas de ensaios clínicos procurando drogas para interromper a sepse e a esmagadora resposta inflamatória sem sucesso".

Até o momento, a sepse é a principal causa de morte em crianças no mundo e contribui para cerca de um terço das mortes em adultos hospitalizados.

O Dr. Lieberman comentou: "Esperamos que, com essa nova descoberta, ao inibir a gasdermina D, que esteja em um local crítico no caminho inflamatório, possamos realmente ter uma terapia que funcione".

A equipe de pesquisa agora procura aplicar essas descobertas ao COVID-19.

O Dr. Wu explicou: "Como o COVID-19 pode produzir uma síndrome inflamatória muito semelhante à sepse, nos perguntamos se o disulfiram pode ser usado para tratar pacientes com COVID-19 gravemente doentes. Sabemos de um relatório recente que o dissulfiram também inibe uma protease de coronavírus. replicação, uma das proteínas essenciais do coronavírus SARS-CoV-2 causando o COVID-19. "

Já existem planos para estudar piroptose e coronavírus. O objetivo final é iniciar um ensaio clínico com dissulfiram em pacientes com COVID-19.
O Dr. Lieberman concluiu: "A verdade é que a gasdermina D contribui para tanta patologia no corpo que achamos que um inibidor eficaz da gasdermina D como o dissulfiram poderia abrir muitas possibilidades terapêuticas".
Espera-se que a equipe inicie um ensaio clínico para tratar pacientes com COVId-19 em meados de junho.
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