Fonte: Covid-19 Research 27 de maio de 2020
Pesquisa COVID-19 : Pesquisadores médicos do Hospital Infantil de Boston
descobriram que o disulfiram, um medicamento aprovado pelo FDA dos EUA,
comumente usado no tratamento do alcoolismo, bloqueia uma proteína essencial de
gatekeeper envolvida na inflamação, inibindo efetivamente o processo de
inflamação.
Normalmente, a inflamação é o sistema de alarme pelo qual as
células respondem primeiro ao perigo potencial. Mas, em excesso, a inflamação
pode ser mortal.
Normalmente, a ativação dessa proteína, gasdermina D, é o
passo final comum no processo de morte celular inflamatória, ou piroptose, e a
liberação resultante de citocinas inflamatórias vistas em muitas condições
graves, incluindo sepse.
Em estudos com modelos animais, os ratos tratados com
dissulfiram não desenvolveram sepse fatal em comparação com animais não
tratados.
Estes resultados da pesquisa foram publicados em um artigo
na Nature Immunology .
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0669-6 A
Dra. Judy Lieberman, investigadora co-sênior do estudo,
juntamente com a Dra. Hao Wu, Ph.D., também no PCMM (Programa em Celular e
Molecular Medicine) e professor de biologia estrutural da Harvard Medical
School disseram à Thailand Medical News: "Esta descoberta de pesquisa é
coincidentemente muito oportuna porque a maioria das pessoas pensa que a
deterioração clínica dos pacientes com COVID-19 é mediada por uma tempestade de
citocinas ou pela liberação excessiva de substâncias inflamatórias. moléculas ".
O Dr. Wu acrescentou: "Embora tenha havido muito
interesse, não houve inibidores de boa fé na gasolina D. Examinamos milhares de
compostos e descobrimos que o que funcionou melhor foi o dissulfiram e já está
no mercado. barato, tem um histórico de 70 anos de segurança de medicamentos e
pode ser reaproveitado rapidamente. "
Foi estudado que, quando um vírus ou bactéria invasora entra
na célula, desencadeia uma inflamação, desencadeando uma cascata de eventos. Um
evento chave é chamado piroptose, ou morte celular de fogo ou inflamatória. Na
piroptose, a membrana da célula explode literalmente, liberando moléculas
inflamatórias como a interleucina-1, que causa febre.
Em um artigo publicado na Nature em 2016, Lieberman e Wu
descobriram que o gasdermin D forma poros da membrana. Quando esses poros se
abrem, moléculas inflamatórias saem da célula causando piroptose.
https://www.nature.com/articles/nature18629?draft=collection Também se sabe que
muita inflamação contribui para doenças humanas, incluindo sepse, doença
inflamatória intestinal, gota, diabetes tipo II, doença cardiovascular, doença
cardiovascular, doença de Alzheimer e é responsável por doenças genéticas
inflamatórias raras.
O Dr. Wu acrescentou ainda: "Sabíamos que a gasdermina
D é a guardiã do caminho que leva à piroptose e ao derramamento de citocinas
inflamatórias. Se pudéssemos encontrar um composto que inibisse essa etapa
específica, esse poderia ser um alvo atraente para prevenir a piroptose quando
não era necessário ".
O Dr. Jun Jacob Hu, Ph.D., examinou mais de 3.700 pequenas
moléculas no laboratório de Wu em busca de inibidores da gasdermina D. Ele
encontrou apenas 22 compostos ativos e o dissulfiram estava no topo da lista.
Posteriormente, a equipe de pesquisa estudou camundongos
doentes com sepse. Eles observaram que o dissulfiram bloqueou a piroptose e sua
liberação explosiva de moléculas inflamatórias. Os ratos tratados com
dissulfiram sobreviveram enquanto os que não receberam o medicamento morreram
de sepse no prazo de um dia.
O Dr. Lieberman acrescentou: "Houve centenas de ensaios
clínicos procurando drogas para interromper a sepse e a esmagadora resposta
inflamatória sem sucesso".
Até o momento, a sepse é a principal causa de morte em
crianças no mundo e contribui para cerca de um terço das mortes em adultos
hospitalizados.
O Dr. Lieberman comentou: "Esperamos que, com essa nova
descoberta, ao inibir a gasdermina D, que esteja em um local crítico no caminho
inflamatório, possamos realmente ter uma terapia que funcione".
A equipe de pesquisa agora procura aplicar essas descobertas
ao COVID-19.
O Dr. Wu explicou: "Como o COVID-19 pode produzir uma
síndrome inflamatória muito semelhante à sepse, nos perguntamos se o disulfiram
pode ser usado para tratar pacientes com COVID-19 gravemente doentes. Sabemos
de um relatório recente que o dissulfiram também inibe uma protease de
coronavírus. replicação, uma das proteínas essenciais do coronavírus SARS-CoV-2
causando o COVID-19. "
Já existem planos para estudar piroptose e coronavírus. O
objetivo final é iniciar um ensaio clínico com dissulfiram em pacientes com
COVID-19.
O Dr. Lieberman concluiu: "A verdade é que a gasdermina
D contribui para tanta patologia no corpo que achamos que um inibidor eficaz da
gasdermina D como o dissulfiram poderia abrir muitas possibilidades
terapêuticas".
Espera-se que a equipe inicie um ensaio clínico para tratar
pacientes com COVId-19 em meados de junho.
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