COVID-19 Ervas: fitoquímicos ácido elágico, ácido gálico, punicalagina e punicalina extraídos de cascas de romã podem inibir o vírus SARS-CoV-2

 Fonte: COVID-19 Herbs, 23 de novembro de 2020

Ervas COVID-19 : Em uma nova pesquisa realizada por cientistas da faculdade de medicina da Universidade de Banja Luka-Bósnia / Herzegovina e do Instituto de Pesquisa de Plantas Medicinais de Belgrado-Sérvia, que envolveu o uso de estudos computacionais de docking molecular, foi descoberto que os fitoquímicos são elágicos Ácido, ácido gálico, punicalagina e punicalina extraídos de cascas de romã podem inibir o coronavírus SARS-CoV-2. 

 A busca desesperada por uma terapia eficaz com COVID-19 atraiu muito interesse científico devido à sobrecarga sem precedentes do sistema de saúde pública em todo o mundo. Até esta noite, o número total de infecções globais por COVID-19 atingiu 58,8 milhões, enquanto o número total de mortes globais por COVID-19 atingiu quase 1,4 milhões. A situação está se acelerando rapidamente e não se espera que mesmo as vacinas que serão introduzidas em breve pelo corpo regulador de medicamentos americano contaminado ofereçam proteção adequada contra as novas cepas de coronavírus SARS-CoV-2 em circulação e, de fato, poderiam sair pela culatra no estágios posteriores. É melhor para os proponentes dessas vacinas vacinarem a si próprios e a seus entes queridos primeiro e que os outros esperem pelo menos 4 a 6 meses para ver os efeitos nesses indivíduos.

 

A equipe de estudo realizou uma pesquisa para investigar os efeitos in silico dos constituintes mais abundantes do extrato de casca de romã no processo de várias etapas de internalização do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras. As afinidades de ligação e as interações de ácido elágico, ácido gálico, punicalagina e punicalina foram estudadas em quatro alvos proteicos selecionados com um papel significativo e confirmado no processo de entrada do vírus em uma célula hospedeira. Os alvos proteicos utilizados neste estudo foram: glicoproteína spike SARS-CoV-2, enzima conversora de angiotensina 2, furina e serina protease transmembrana 2.

 

Os resultados do estudo indicaram que os constituintes dos extratos de casca de romã, ou seja, punicalagina e punicalina, tinham um potencial muito promissor para interações significativas com os alvos proteicos selecionados e, portanto, foram considerados bons candidatos para avaliação posterior in vitro e in vivo.

 

Os resultados do estudo foram publicados na revista especializada: Molecular and Cellular Biochemistry. https://link.springer.com/article/10.1007/s11010-020-03981-7

 

A equipe de estudo liderada pela primeira autora, Dra. Relja Suručić, do Departamento de Farmacognosia da Faculdade de Medicina da Universidade de Banja Luka-Bósnia e Herzegovina, estudaram o uso de extratos de casca de romã na prevenção de infecções com SARS-CoV-2.

 

Já o suco de romã é conhecido por possuir uma variedade de propriedades antivirais. A pesquisa indica que a romã e seus extratos podem servir como alternativas naturais devido à sua potência contra uma ampla gama de patógenos bacterianos e virais. https://www.hindawi.com/journals/ecam/2013/606212/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23762148/

 

https://journals.plos.org/plosone/article?id= 10.1371 / journal.pone.0179291

& amp ; nbsp; https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2334-4-41 https://www.ajmb.org/Article?id=10395 Extratos e sucos de romã também possuem propriedades imunomoduladoras.

 

 

 

 

 

 

https://www.alliedacademies.org/articles/antimicrobial-and-immunomodulatory-activity-of-pomegranate-in-the-systemic-candidiasis-on-galleria-mellonella-10708.html

 

https://pdfs.semanticscholar.org /9202/ffa80f6e923aed1f0b2413258c9ca854bfbd.pdf

 

https://www.hindawi.com/journals/ecam/2020/5431350/

 

https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=91256

 

https: / /www.ijnpnd.com/article.asp?issn=2231-0738;year=2012;volume=2;issue=3;spage=171;epage=184;aulast=Bhandari

 

De acordo com a equipe do estudo, os coronavírus são conhecidos por causar infecções do trato respiratório em humanos. Estes incluem o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e o novo coronavírus SARS-CoV-2. O SARS-CoV-2 é conhecido por causar sintomas graves em alguns indivíduos que requerem hospitalização, ventilação e cuidados na UTI.

 

É importante ressaltar que o vírus SARS-CoV-2 também tem uma taxa de transmissão rápida entre humanos. O vírus tem quatro proteínas estruturais principais, juntamente com outras proteínas acessórias: 1) glicoproteína de pico (S) 2) glicoproteína de pequeno envelope (E) glicoproteína 3) glicoproteína de membrana (M) e 4) proteína de nucleocapsídeo (N)

 

Também é importante o fato de que o SARS-CoV-2 entra nas células do trato respiratório usando a glicoproteína S. O vírus SARS-CoV-2 interage com o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) encontrado abundantemente no sistema respiratório.

 

A glicoproteína S tem duas subunidades funcionais conhecidas como S1, que é uma subunidade amino (N) -terminal, e S2, uma subunidade carboxil (C) -terminal. S1 na superfície liga-se ao receptor ACE2, e S2 interage com a membrana da célula hospedeira para permitir a fusão das membranas da célula e do vírus para que as partículas virais possam finalmente entrar na célula. A célula hospedeira contém proteases específicas que podem quebrar ou clivar S1 / S2 para permitir o processo de fusão e entrada. Uma protease notável é a serina protease 2 transmembrana (TMPRSS2). Tanto o ACE2 quanto o TMPRSS2 são necessários para a entrada viral na célula.

 

A furina também leva à clivagem da glicoproteína S e, portanto, facilita a entrada do vírus SARS-CoV-2 por sua ligação ao receptor ACE2.

 

Inibidores de TMPRSS2 e inibidores de furina significativamente são especulados para prevenir a entrada do vírus na célula hospedeira. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32246845/

 

Atualmente, várias ervas e produtos naturais estão sendo explorados para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 ou tratá-la com eficácia. https://www.thailandmedical.news/articles/covid-19-herbs

 

https://scindeks.ceon.rs/article.aspx?artid=2490-33292002101J

 

A fruta da romã (Punica granatum L., família Punicaceae) consumida em todo o mundo é conhecido por ter propriedades benéficas à saúde e útil no tratamento de diabetes tipo 2, aterosclerose, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, cânceres, etc. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23684435/

 

https: // www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464619306164

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23528829/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661697/

 

https://www.mdpi.com/2072-6643/9/9/ 958

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0023643814001807?via%3Dihub

 

Os extratos de casca de romã são conhecidos por conter fitoquímicos, como taninos hidrolisáveis ​​(elagitanino, punicalagina, punicalina, ácido gálico e elágico), flavonóides, antocianinas e outros fenóis.

 

Alguns desses fitoquímicos são conhecidos por terem várias propriedades, incluindo:

- efeitos antiinflamatórios - efeitos

antioxidantes -

hipoglicêmicos ou redutores de açúcar no sangue - efeitos de redução de

lipídios ou colesterol - efeitos

anti-hipertensivos ou de redução da pressão arterial - efeitos

antimicrobianos

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464619306164

 

https://www.ingentaconnect.com/content/ben/iad/2018/00000012/00000001/art00007

 

https: //pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/17157465/ É

 

importante ressaltar que os extratos de romã são conhecidos por serem úteis contra vírus como o “vírus influenza, vírus herpes, poxvírus e vírus da imunodeficiência humana. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19586764/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23762148/

 

Fitoquímicos no extrato chamado punicalagina, punicalina e ácido elágico também mostram efeitos contra o vírus da hepatite C (HCV). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24958333/

 

Os extratos de casca de romã (PoPEx) também mostraram efeitos contra o vírus influenza, impedindo a entrada do vírus e a transcrição do RNA. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908736/

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7103433/

 

Este estudo computacional silico teve como alvo quatro principais membros elagitannin presentes no PoPEx, ou seja, punicalagin , punicalina, ácido elágico e ácido gálico para avaliar sua eficácia contra o coronavírus SARS-CoV-2.

 

A equipe de estudo testou as afinidades de ligação do ácido elágico, ácido gálico, punicalagina e punicalina em quatro alvos proteicos que poderiam permitir a entrada do vírus na célula hospedeira.

 

Além dos fitoquímicos selecionados (punicalagina, punicalina, ácido elágico e ácido gálico), os medicamentos Umifenovir, Lopinavir e Camostat também foram testados contra as quatro proteínas: glicoproteína de pico SARS-CoV-2, Enzima conversora de angiotensina 2, Furina, Serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2).

 

No estudo, as estruturas 3D das moléculas testadas foram baixadas e técnicas computacionais foram utilizadas para verificar sua afinidade de ligação.

 

Os resultados do estudo mostraram que os constituintes dos extratos de casca de romã, como punicalagina e punicalina, apresentam um potencial significativo na interação com os alvos proteicos selecionados e, portanto, podem impedir a entrada do vírus na célula hospedeira. Isso precisa ser seguido por estudos in vitro e in vivo, explica a equipe do estudo.

 

Utilizando a ferramenta DoGSiteScorer, potenciais bolsões de ligação foram determinados nas proteínas. Subseqüentemente, os bolsos mais drogáveis ​​para a glicoproteína S, ACE2, furina e TMPRSS2 foram escolhidos.

 

Os resultados do estudo mostraram que para a glicoproteína S, a proporção de aminoácidos apolar foi de 0,63. (Uma proporção de aminoácidos apolar alta significa um bom alvo de droga.)

 

As razões de aminoácidos apolares de ACE2, furina e TMPRSS2 foram 0,38, 0,26 e 0,40, respectivamente.

 

É importante ressaltar que os melhores valores de pontuação da droga para os alvos analisados ​​variaram entre 0,73 e 0,84.

 

Também os volumes de bolso para a ligação da droga determinaram o potencial da droga para se ligar ao alvo. O volume, superfície e profundidade mais significativos da bolsa selecionada foram detectados para ACE2.

 

Verificou-se que os fitoquímicos punicalagina e punicalina formaram os complexos mais estáveis ​​com os alvos proteicos. Eles também mostraram interações intensas com resíduos de aminoácidos TMPRSS2.

 

Basicamente, a prevenção da entrada do vírus na célula hospedeira pode prevenir a infecção de maneira eficaz.

 

Esta pesquisa mostrou que os polifenóis PoPEx podem oferecer potencial atividade inibitória contra o SARS-CoV-2, especialmente durante sua entrada na célula hospedeira.

 

A equipe do estudo disse: “Punicalagin e punicalin são candidatos promissores para futuros estudos anti-SARS-CoV-2 in vitro. Por serem ingredientes de um produto natural utilizado na alimentação, esses candidatos também possuem um perfil de segurança comprovado que é sua vantagem adicional e importante no tratamento de doenças ”.

 

Ervas e produtos naturais provavelmente seriam as principais respostas para resolver a crise do COVID-19, mas até que a comunidade científica e também os órgãos reguladores e entidades governamentais se livrem da influência das grandes empresas farmacêuticas e de biotecnologia que têm bilionários clandestinos puxando os cordões, nada vai progredir e muitas pesquisas estão sendo suprimidas por essas entidades gananciosas que preferem vender drogas tóxicas caras sem eficácia comprovada.

 

Nós da Thailand Medical temos explorado várias ervas e produtos naturais e também conduzido certos estudos de ponta que nunca foram abordados antes. https://www.thailandmedical.news/news/new-therapeutic-teas-

 

Infelizmente, estamos baseados em um país 'ferrado', onde a corrupção, a ganância e a estupidez são predominantes e não recebemos nenhuma ajuda ou assistência de nenhuma agência governamental ou das grandes corporações tailandesas para nossas pesquisas e trabalhos. Muitas outras entidades estrangeiras simplesmente ficam sentadas assistindo sem levantar um dedo para ajudar e, em alguns casos; eles tentam copiar algumas de nossas obras que temos a sorte de não revelar muito. Até o momento, tínhamos apenas um doador tailandês generoso e gentil que ajudou em nossos projetos de pesquisa de ervas.

 

Vamos torcer para que a crise do COVID-19 realmente acelere exponencialmente e piore com mais infecção e morte, então talvez as pessoas possam acordar e responder aos nossos pedidos de ajuda em termos de pesquisa e desenvolvimento de produtos à base de plantas para tratar a doença COVID-19 .

 

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Notícias do Coronavirus: O COVID-19 poderia criar uma geração inteira de eunucos 'castrados por vírus'? Estudo confirma que a fertilidade masculina está em risco!

 Fonte: Coronavirus News 23 de novembro de 2020

Notícias do Coronavirus : Um pesquisador turco, Dr. Cemile Seymen, do Instituto de Ciências da Saúde da Universidade Gazi, em Ancara-Turquia, alertou com base nas descobertas de seu estudo que a doença COVID-91 é capaz de afetar negativamente a saúde reprodutiva masculina e a fertilidade.

Os resultados do estudo foram publicados na revista científica de Virologia Médica. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.26667

 

O surto de COVID-19 se tornou uma grande ameaça de pandemia em todo o mundo. De acordo com os dados clínicos existentes, o coronavírus SARS-CoV-2 não só causa doenças respiratórias e afeta os pulmões, mas também induz as alterações histopatológicas ou funcionais em vários órgãos como o testículo e também o trato genital masculino. O Sistema Renina ‐ Angiotensina (RAS), também ACE 2 e TMPRSS2 desempenham um papel importante na entrada celular para SARS ‐ CoV ‐ 2. Como o sistema genital masculino apresenta elevada expressão de ACE 2, a importância dessa via aumenta nos casos de COVID ‐ 19. Devido à pandemia de COVID-19, afeta o sistema genital masculino de forma direta ou indireta e mostra um impacto negativo na reprodução masculina,

 

Essas descobertas não são nenhuma novidade, já que a Thailand Medical News já havia alertado sobre esse desenvolvimento já em fevereiro. https://www.thailandmedical.news/news/breaking-news!-latest-research-published-by-chinese-scientists-say-coronavirus-might-render-certain-male-patients-infertile

 

https: // www. Thailandmedical.news/news/breaking-male-infertility-research-shows-that-sars-cov-2-coronavirus-may-indirectly-cause-testicular-damage-in-male-covid-19-patients-and-also- orchiti

 

https://www.thailandmedical.news/news/sars-cov-2-news-ultrasound-diagnostic-imaging-shows-that-sars-cov-2-causes-acute-testicular-infection-in-a-high -proporção-de-homens-covid-19-pacientes

 

O novo artigo de pesquisa discute os efeitos do coronavírus SARS-CoV-2 pode ter na fertilidade masculina e resume os resultados do estudo que mostram como a infecção pode afetar negativamente a saúde reprodutiva masculina.

 

O Dr. Seymen diz que mais estudos são necessários para investigar os papéis que as proteínas da célula hospedeira, enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) podem desempenhar na infecção, uma vez que ambas as proteínas, que estão envolvidas na entrada viral, são altamente expresso no sistema reprodutor masculino.

 

Até à data, existem poucos dados disponíveis sobre os efeitos do COVID-19 na fertilidade masculina. O Dr. Seymen disse ao Thailand Medical News: "Há um número muito limitado de dados sobre os efeitos do COVID-19 na fertilidade masculina, por isso se tornou um tópico importante para os pesquisadores".

 

A fim de ganhar a entrada viral, o SARS-CoV-2 usa uma estrutura de superfície chamada proteína spike para se ligar ao receptor ACE2 presente nas células hospedeiras.

 

Uma pesquisa publicada no início deste ano mostrou que o RNA mensageiro ACE2 foi expresso em células germinativas e somáticas dos testículos. Outros estudos descobriram que a ACE2 é expressa em espermatogônias, células de Leydig e células de Sertoli. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7361928/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32283711/

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc / articles / PMC7314215 /

 

Significativamente, um estudo que usou microscopia eletrônica para examinar tecidos post-mortem dos testículos de doze pacientes com COVID-19 demonstrou inchaço, vacuolização e diluição citoplasmática nas células de Sertoli e uma redução no número de células de Leydig, em comparação com pacientes que não o fizeram tem COVID-19.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405456920301449

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7306201/

 

Certos estudos também demonstraram níveis aumentados do receptor de autofagia SQSTM1 em células infectadas com SARS-CoV-2, indicando uma queda no fluxo de autofagia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7347466/ O

 

Dr. Seymen escreve: "Como resultado, o SARS-CoV-2 pode causar distúrbios reprodutivos masculinos ao regular o nível de autofagia nas células germinativas masculinas. ”

 

Os cientistas também propuseram que um aumento na temperatura testicular como um efeito indireto da inflamação tem impactos negativos sobre os testículos entre pacientes com COVID-19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7306201/ O

 

Dr. Seymen também discute o papel que o TMPRSS2 pode desempenhar na infecção por SARS-CoV-2 da próstata.

 

Uma pesquisa anterior específica descobriu que essa enzima, que cliva a proteína do pico em preparação para a fusão do vírus e da membrana do hospedeiro, é altamente expressa no epitélio da próstata. https://europepmc.org/article/med/32533891

 

Curiosamente, essa glândula secreta o fluido da próstata, um dos principais componentes do fluido seminal. Os músculos dentro da glândula são responsáveis ​​por empurrar o fluido seminal pela uretra durante a ejaculação.

 

Portanto, a alta expressão de TMPRSS2 na próstata pode aumentar a probabilidade de infecção por SARS-CoV-2 nesta glândula, o que pode afetar sua capacidade de secretar esses fluidos, diz o Dr. Seymen.

 

O Dr. Seymen também aponta que o SARS-CoV-2 também pode exercer impactos negativos na fertilidade masculina indiretamente, por meio de mecanismos que envolvem o sistema nervoso.

 

Por exemplo, a maioria dos vírus permeia a barreira hematoencefálica e relatórios têm mostrado que as células gliais e neurônios também expressam receptores ACE2, tornando-os potencialmente um alvo para morte neuronal induzida por SARS-CoV-2.

 

O sistema nervoso central desempenha um papel crítico no controle endócrino e na espermatogênese. Os neurônios do hipotálamo secretam o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), por exemplo, que desencadeia a liberação do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) pela glândula pituitária. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7361071/

 

Foi descoberto que baixos níveis de GnRH resultam em FSH e LH diminuídos, o que por sua vez impacta a função das células de Sertoli e das células de Leydig.

 

O Dr. Seymen também aponta que a depressão e a ansiedade (que muitas pessoas estão experimentando durante a atual pandemia) estão associadas a níveis aumentados de cortisol e prolactina, bem como uma contagem de espermatozóides e volume de sêmen mais baixos, todos comprovadamente contribuindo para disfunção sexual.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7192111/ O

 

Dr. Seymen diz que, em conjunto, os resultados do estudo sugerem que a pandemia COVID-19 afeta o sistema reprodutor masculino de forma direta e indireta.

 

O Dr. Seymen concluiu: "Estudos adicionais são necessários para responder a todas as perguntas e investigações adicionais são garantidas, mas ACE2 e TMPRSS2 desempenham um papel importante na entrada celular de SARS-CoV-2. Como o sistema genital masculino apresenta alta expressão de ACE 2, a importância desta via aumenta nos casos de COVID-19. "

 

Também é altamente recomendável que todos os pacientes do sexo masculino com COVID-19 considerados “recuperados” façam exames de saúde frequentes com um urologista e especialista em fertilidade para verificar seu estado de saúde.

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Os especialistas alertam que, uma vez que vacinas e anticorpos sejam usados ​​com frequência em uma população, surgirão cepas do vírus SARS-CoV-2 mais resistentes a anticorpos

 Fonte: Antibody Resistant SARS-CoV-2 22 de novembro de 2020

Antibody Resistant SARS-CoV-2 :Um novo estudo e plataforma de modelagem criada por pesquisadores e cientistas da Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, Hospital Infantil de Boston, Universidade de Washington, Fractal Therapeutics, -Cambridge, Massachusetts Institute of Technology, Microsoft A pesquisa Mark S. Hixon Consulting e a Boston University indicam de forma alarmante que, devido à natureza dos coronavírus, o SARS-CoV-2 irá evoluir facilmente e sem esforço e resultar em mutações que podem escapar dos anticorpos neutralizantes que visam a proteína spike e podem substituir o cepas de tipo selvagem predominantemente circulantes com muita facilidade e rapidez, uma vez que vacinas e anticorpos monoclonais ou de coquetel são introduzidos e usados ​​extensivamente em uma população.

Como muitos profiláticos, como vacinas e protocolos de anticorpos direcionados a SARS-CoV-2, são direcionados ao domínio de ligação ao receptor de proteína de pico (RBD), a equipe de stuy examinou o risco de evasão imunológica de anticorpos neutralizantes (nAbs) previamente publicados de RBD. Os epítopos para nAbs direcionados a RBD se sobrepõem substancialmente e podem dar origem a mutantes de escape com afinidades ACE2 comparáveis ​​ao tipo selvagem que ainda infectam células in vitro.

 

Com base nessa tolerância mutacional demonstrada do RBD, a equipe do estudo usou a modelagem evolutiva para prever a frequência de escape imunológico antes e depois da presença generalizada de nAbs gerados por vacinas, administradas como profiláticos ou produzidos por imunidade natural.

 

Sua modelagem sugere que mutantes SARS-CoV-2 com uma ou duas mutações levemente deletérias devem existir em grande número devido à variação genética neutra, e da mesma forma a resistência a combinações de anticorpos simples ou duplos se desenvolverá rapidamente sob seleção positiva

 

. “O SARS-CoV-2 evoluirá rapidamente para evitar anticorpos monoclonais direcionados ao pico de RBD amplamente implantados, exigindo combinações com pelo menos três anticorpos para suprimir a evasão imune viral.”

 

Os resultados do estudo foram publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.17.20233726v1

 

A carga de mutação SARS-CoV-2 e a taxa evolutiva (1x10-3 substituições por base por ano) foram estimados apenas em condições que favorecem a deriva genética neutra (não deve ser confundida com a deriva antigênica), na ausência de forte pressão de seleção positiva (fornecido pela imunidade em nível de população ou outras intervenções que selecionam mutações de resistência).

https://europepmc.org/article/MED/32387564

 

https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/change.htm

 

Em pacientes com COVID-19 imunologicamente virgens, a carga viral e o pico de transmissão perto do momento do sintoma início, enquanto a resposta do anticorpo do hospedeiro atinge o pico aproximadamente 10 dias depois. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0869-5

 

rnals / laninf / PIIS1473-3099 (20) 30196-1.pdf "> https://www.thelancet.com/pdfs/journals/ laninf / PIIS1473-3099 (20) 30196-1.pdf

 

Portanto, a maior parte da transmissão ocorre bem antes do aparecimento de uma resposta humoral robusta, sugerindo evasão imune dentro do hospedeiro limitada antes da transmissão, consistente com evidência genética direta de sequenciamento profundo mostrando pouco para nenhuma seleção positiva. https://peerj.com/articles/10234/

 

Assim, a taxa evolutiva atual (com base principalmente na deriva genética neutra) pode subestimar o potencial evolutivo do vírus para evitar nAbs implantados como profiláticos. Sob a pressão seletiva de profiláticos nAb amplamente implantados, seleção em nível populacional para evasão de anticorpos, viral competente para infecção mutantes podem resultar em um rápido ressurgimento das infecções por SARS-CoV-2.

 

Basicamente, dois fatores-chave influenciam a taxa de evolução sob seleção natural: taxa de mutação e tolerância mutacional. As taxas de mutação por si só oferecem um quadro limitado da capacidade dos vírus de gerar mutações de escape bem-sucedidas porque, mesmo se as mutações de escape surgirem rapidamente, elas não persistirão na população se reduzirem significativamente a infectividade viral. Enquanto alguns vírus evitáveis ​​por vacina têm taxas de mutação muito baixas (como a varíola, ~ 1 x 10-6 sub / nuc / ano), outros têm altas taxas de mutação (como o poliovírus, 1 x 10-2 sub / nuc / ano). A interação entre a taxa de mutação e os custos de adequação impostos pela mutação oferece pistas poderosas quanto ao potencial de escape evolutivo. Além disso, há um forte contraste entre a alta capacidade de evolução antigênica de vírus como a gripe, notável por sua capacidade evolutiva de evasão imunológica e a baixa evolucionabilidade antigênica de vírus como o poliovírus, que se mostraram altamente tratáveis ​​à profilaxia mediada por anticorpos por meio de vacinas, apesar de uma alta taxa de evolução. Estudos de outras doenças infecciosas apóiam o conceito de que a seleção natural promove a evolução antigênica.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4379562/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25006036/

 

https://www.nature.com/articles/s41467- 019-14174-2

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828179/

 

A disseminação do SARS-CoV-2 através de seus novos hospedeiros humanos ocorreu rapidamente, e até agora, na ausência de contramedidas médicas. Numerosos profiláticos COVID-19 (e algumas terapias) são explicitamente focados na proteína do pico, e a imunodominância do RBD do pico na resposta imune natural implica que mesmo as vacinas que usam o SARS-CoV-2 atenuado ou inativado ao vivo vão direcionar esta porção para alguns extensão.

 

Com o desenrolar da próxima fase deste jogo de xadrez evolutivo entre SARS-CoV-2 e humanos, antecipar o contra-movimento do vírus à implantação generalizada de nAbs direcionados a RBD de pico tem implicações significativas para nossa capacidade de prevenir a propagação da doença por meio de um estratégia profilática baseada em anticorpos. A capacidade de evolução da proteína de pico SARS-CoV-2 RBD na presença de nAbs depende de duas coisas: a taxa de mutação na presença de pressão de seleção e a tolerância mutacional da proteína de pico. A taxa de mutação do SARS-CoV-2 está em linha com a de outros vírus de RNA de fita simples, variando entre duas e quatro vezes mais baixa do que a da influenza e do HIV. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29720522/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32901123/

 

Em geral, as taxas de mutação para vírus de RNA estão entre as mais altas conhecidas (na ordem de 10-6 por base por ciclo de replicação viral). Quando comparado com muitos outros vírus de RNA, como a hepatite C, para os quais a evolução tem consequências clínicas práticas, o SARS-CoV-2 tem uma taxa evolutiva relativamente alta.

https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=59932

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292934/

 

Como mencionado anteriormente, o valor estimado A taxa de mutação do SARS-CoV-2 está no contexto de deriva genética neutra. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7307108/

 

As próprias taxas de mutação são evolutivas e aumentam ao longo do tempo devido à seleção natural, uma variante da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) do SARS-CoV-2 que aumenta a taxa de mutação em duas a cinco vezes (eliminando o diferencial da taxa de mutação em relação ao HIV e influenza ) já foi identificado em isolados clínicos. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6107253/

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32321524/

 

Ao mesmo tempo, a tolerância da proteína spike RBD a mutações que evitam o sistema imunológico parece ser relativamente alta. As análises da equipe de estudo demonstram que mutações de escape imune determinadas experimentalmente são capazes de se ligar ao hospedeiro ACE2, em muitos casos com pouca ou nenhuma perda de afinidade em relação ao tipo selvagem. Na verdade, uma mutação de escape imunológico RBD prevalente (N439K) demonstrou experimentalmente aumentar a ligação de ACE2 e ter aptidão de replicação in vitro semelhante ao vírus do tipo selvagem. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.04.355842v1

 

As análises da equipe também demonstram que comprometer a função de RBD de pico (por meio da perda de ligação de ACE2 ou dos níveis de expressão) tem um impacto fraco na infecciosidade in vitro. A taxa de mutação de linha de base do SARS-CoV-2 provavelmente já produziu uma população substancial de vírus com alterações de nucleotídeo único e duplo que conferem resistência aos nAb devido à variação genética permanente. Essas variantes se estabelecerão rapidamente na população sob pressão de seleção. Na verdade, já há precedentes para esse tipo de varredura seletiva, uma vez que uma dessas varreduras ocorreu no início da pandemia de SARS-CoV-2, pois a mutação D614G aumentou para quase 80% de frequência em menos de 6 meses. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7332439/

 

Essa mutação confere maior infectividade ao vírus e foi prontamente gerada em número suficiente para garantir sua expansão. No momento em que este livro foi escrito, uma segunda varredura seletiva parecia estar em andamento na Europa, com a variante 2A.EU1.

 

Além disso, o recente surto em visons de uma variante com uma combinação de mutações que reduzem a ligação do anticorpo sugere que mesmo variantes com múltiplas mutações podem ser geradas e são viáveis. https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

 

Atualmente, a maior parte do genoma do SARS-CoV-2 não está sob seleção positiva, mas se os nAbs forem amplamente implantados como profiláticos, as mutações que conferem resistência por meio de evasão imune sofrerão pressão de seleção positiva e terão a oportunidade de expandir e tornar a profilaxia inútil .

 

O consenso atual na literatura científica é que as mutações e a evolução do SARS-CoV-2 não são susceptíveis de alterar o curso desta pandemia.

 

Uma linha de raciocínio é que gerar mutantes virais com maior aptidão é difícil porque muito poucas alterações de nucleotídeos individuais têm probabilidade de aumentar a replicação, transmissão ou infectividade viral. No entanto, este argumento confunde a taxa de evolução na ausência de pressão de seleção (deriva genética neutra) com a taxa de evolução sob seleção natural.

 

Para este fim, a análise da equipe sugere que mutações capazes de evitar nAbs com impacto limitado na aptidão viral já estão amplamente presentes na população. Foi relatado que o mutante de pico de evasão imunológica N439K mantém a aptidão replicativa em pacientes, apoiando essa ideia.

 

Uma segunda linha de raciocínio é que, como a taxa de mutação do SARS-CoV-2 é relativamente baixa, a evolução será muito lenta para ter consequências. No entanto, a taxa de mutação relatada sob deriva não é particularmente baixa, é provável que aumente sob pressão de seleção e é alta o suficiente no momento para gerar mutantes de evasão imunológica simples e duplos em uma frequência preocupante.

 

As questões abordadas aqui são relevantes para a viabilidade profilática de qualquer modalidade, incluindo vacinas que dependem da imunidade humoral, que pode ser evitada por uma série de mutações de um único nucleotídeo. Perguntas semelhantes podem e devem ser feitas sobre a capacidade do vírus de escapar da resposta imune adaptativa celular e da capacidade de outras proteínas virais de escapar dos nAbs. Além disso, relatos de que o SARS-CoV-2 sofre mutação suficientemente rápida dentro de cada paciente para formar uma quasi-espécie sugere que a diversidade genética dentro dos hospedeiros pode ser suficiente para levar à resistência adquirida aos nAbs terapêuticos. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.10.241414v1

 

O mundo está no início de um conflito existencial prolongado com o SARS-CoV-2, e é a capacidade do vírus de evoluir em torno das pressões de seleção que determinará a tratabilidade final de nossos esforços no controle da doença.

 

A Thailand Medical News gostaria ainda de acrescentar que toda a abordagem para a pandemia COVID-19 foi errada e, em vez de focar em medicamentos ou terapêuticas eficazes, incluindo ervas, suplementos e medicamentos reutilizados que podem interromper a replicação do vírus e também tratar os vários aspectos da doença COVID-19 ou foco nos genes do hospedeiro humano que podem ser afetados pelas proteínas virais, a ênfase em vacinas e protocolos de anticorpos acabará por sair pela culatra e manterá a pandemia em andamento, mas em um nível diferente.

 

O resto do mundo também deveria desacelerar e não acompanhar tudo o que está sendo feito nos Estados Unidos. Deixe que os EUA adotem as vacinas e os tratamentos com anticorpos primeiro e depois espere cerca de 4 a 6 meses para assistir à 'diversão' antes de abraçar qualquer coisa que eles façam. Concentre-se em alternativas como medicamentos, ervas e suplementos reutilizados, etc. Eles também deveriam fechar suas fronteiras para os americanos enquanto isso, para proteger suas populações locais.

 

Para saber mais sobre o antibody resistente SARS-CoV-2 , continue acessando.

De acordo com a lei 9.610/98, art. 46, não constitui ofensa aos direitos autorais a citação de passagens da obra para fins de estudo, crítica ou polêmica, na medida justificada para o fim a atingir, indicando-se o nome do autor.

Golpes do COVID-19: O FDA controlado pela Casa Branca concede status aos EUA ao medicamento da Regeneron que supostamente custa cerca de US $ 12.800 por tratamento!

 Fonte: COVID-19 Scams, 22 de novembro de 2020

COVID-19 Scams : Mais notícias emergentes saindo da terra do COVID-19 Scams-America. Depois da hidrocloroquinona, plasma convalescente e sagas de remdesivir, temos o medicamento monoclonal Eli lily e agora o coquetel de anticorpos Regeneron recebendo autorização de emergência ou status EUA para tratar COVID-19. A notícia já era esperada, pois muitos tinham certeza de que Trump terá que fazer seus 'arranjos' com certos empresários clandestinos chefiados pelo bilionário Tom Cahill. Esperamos também que as vacinas Moderna e Pzifers recebam aprovações nas próximas semanas.

A US Food and Drug Administration concedeu autorização de emergência para o tratamento experimental com anticorpos administrado ao Presidente Trump logo após o diagnóstico de COVID-19. (Ninguém tem certeza se Trump realmente tinha COVID-19 ou foi mais um de seus golpes para tentar ganhar as eleições nas quais ele falhou.)

 

REGEN-COV2 ou Casirivimab / imdevimab é um "coquetel de anticorpos" artificial projetado para produzir resistência ao coronavírus SARS-CoV 2 responsável pela pandemia de COVID-19. É composto por uma mistura de dois anticorpos monoclonais, casirivimab (REGN10933) e imdevimab (REGN10987).

 

Regeneron's Os novos 'tratamentos' mostraram-se promissores em estudos iniciais para manter a infecção sob controle, reduzindo as consultas médicas em pacientes que recebem a droga no início do curso de sua doença. Um tratamento semelhante, feito pela Eli Lilly, recebeu aprovação de emergência no início deste mês.

 

O problema é que é muito difícil avaliar se esses medicamentos realmente funcionam ou têm alguma eficácia, visto que estão sendo propostos para serem administrados a indivíduos que contraem a SARS-CoV-2 nos estágios iniciais. Ninguém pode realmente predizer 100 por cento, mesmo com os biomarcadores existentes, que um indivíduo estará se encaminhando para a gravidade da doença e que o protocolo de medicamentos os salvou! É um novo estratagema sendo usado por empresas e pesquisadores farmacêuticos e de biotecnologia gananciosos e antiéticos que foram comprados.

 

A autorização de emergência para o medicamento da Regeneron é limitada em escopo: é para pessoas com 12 anos ou mais com teste positivo para coronavírus e que apresentam alto risco de desenvolver Covid-19 grave. As chamadas evidências até agora sugerem que os tratamentos com anticorpos funcionam melhor no início do curso da doença, antes de o vírus se estabelecer no corpo. Como o tratamento da Eli Lilly, o Regeneron não está autorizado para uso em pessoas que estão hospitalizadas ou que precisam de oxigênio.

 

É importante ressaltar que a aprovação levanta questões imediatas sobre quem terá acesso aos tratamentos, já que uma média de mais de 165.000 indivíduos são diagnosticados com COVID-19 a cada dia nos Estados Unidos e os hospitais estão ficando sem leitos em algumas regiões do país. A Regeneron disse que terá o suficiente da droga para apenas cerca de 80.000 pessoas até o final de novembro, o suficiente para 200.000 pacientes até a primeira semana de janeiro e 300.000 até o final de janeiro. Depois disso, a empresa disse que poderá aumentar a produção graças a uma parceria com a fabricante suíça Roche.

 

Especulou-se inicialmente que o medicamento custaria cerca de US $ 80.000 a US $ 120.000 por tratamento (os protocolos monoclonais são conhecidos por serem extremamente caros). Em seguida, especulou-se que o Regeneron baixaria os preços para até US $ 1.000 por dose, mas de acordo com dentro de fontes, os medicamentos devem custar US $ 12.800 por tratamento.

 

Curiosamente, a Regeneron recebeu mais de US $ 500 milhões da administração Trump (dinheiro dos contribuintes e também graças indiretamente ao Dr. Anthony Fauci que também teve suas mãos na saga do remdesivir) para desenvolver e fabricar os tratamentos, um processo complexo e demorado.

 

Foi dito que o governo americano fornecerá as primeiras 300.000 doses gratuitamente, mas os pacientes podem ser cobrados pela administração do tratamento; deve ser administrado em uma clínica ou hospital.

 

Quando questionados se Regeneron estava dando essas 300.000 doses ou se a administração de Trump estava comprando essas 300.000 doses, ambos os lados se recusaram a responder.

 

Esses tratamentos com anticorpos têm recebido menos atenção do que as vacinas, mas as autoridades de saúde há muito têm esperança de que possam servir como uma ponte possível até que uma vacina COVID-19 esteja mais amplamente disponível.

 

Duas vacinas COVID-19, uma feita pela Pfizer e outra pela Moderna, recentemente alegaram ser mais de 90 por cento eficazes nas análises iniciais. A Pfizer, que concluiu seu teste, apresentou um pedido na sexta-feira para autorização de emergência da vacina, e Moderna disse que também planeja aplicar em breve. Ainda assim, levará semanas até que uma vacina esteja disponível e, mesmo assim, o acesso será limitado a pessoas em grupos de alto risco.

 

O presidente e diretor científico da Regeneron, Dr. George D. Yancopoulos, disse em um comunicado que ficou animado com os resultados recentes da vacina, mas “continua sendo necessário tratar os pacientes que desenvolvem COVID-19, especialmente porque alguns podem não ter tido acesso a ou não foram protegidos pela vacinação. ”

 

A Regeneron, uma nova startup de biotecnologia até então desconhecida e sem histórico, teve uma explosão de publicidade em outubro, quando Trump recebeu uma infusão de seu coquetel e, em seguida, promoveu com entusiasmo a droga, dando-lhe uma sensação de superpotência. Em um vídeo divulgado em 7 de outubro, o presidente americano em breve sairá alegando, sem evidências, que o havia curado e que ele o havia autorizado, ou seja, algo que ele não tem o poder de fazer.

 

Curiosamente, continua sendo impossível saber se o tratamento Regeneron ajudou o Sr. Trump. Ele recebeu vários medicamentos enquanto estava no Centro Médico Militar Nacional Walter Reed e enquanto muitas pessoas se recuperavam do vírus SARS-CoV-2 por conta própria.

 

O presidente e dois de seus principais conselheiros Mark Meadows, o chefe de gabinete da Casa Branca, e Jared Kushner, genro de Trump, ligaram para o Dr. Stephen M. Hahn, o comissário do FDA e um mero lacaio, para pressionar por velocidade na agência avaliações.

 

O Dr. Leonard S. Schleifer, o bilionário co-fundador e executivo-chefe da Regeneron, que conhece Trump casualmente há anos, disse a associados que Trump o chama para perguntar sobre o status do tratamento.

 

Até o momento, as evidências clínicas também mostram que os tratamentos com anticorpos Regeneron não funcionam bem, uma vez que as pessoas estão doentes o suficiente para serem hospitalizadas. A Eli Lilly parou de administrar seu tratamento a pacientes hospitalizados em um teste administrado pelo governo, porque disse que não parecia estar ajudando esses pacientes. E a Regeneron fez uma pausa na inscrição dos pacientes hospitalizados mais doentes em um de seus testes.

 

Isso representa um desafio para a distribuição dos medicamentos, uma vez que só são autorizados para pessoas que não estão internadas, mas devem ser infundidos por via intravenosa em clínica ou hospital.

 

Regeneron afirmou que as pessoas que mais se beneficiam do tratamento são aquelas que ainda não desenvolveram uma resposta de anticorpos e que também têm altas cargas virais, mas aprender quem são essas pessoas exigiria testes separados que não são rotineiramente administrados a pacientes com teste positivo para o vírus. Os executivos da empresa reconheceram que, a princípio, esses testes podem não estar disponíveis, e a autorização de emergência observa que as pessoas em alto risco incluem aquelas com mais de 65 anos ou com doenças subjacentes, como obesidade ou diabetes.

 

Dar o tratamento às pessoas certas exigirá rápidas reviravoltas nos testes, bem como coordenação entre funcionários federais, estaduais e hospitalares, muitos dos mesmos desafios que complicaram a resposta dos Estados Unidos à pandemia.

 

Foi relatado que o distribuidor AmerisourceBergen entregará o tratamento da Regeneron em uma programação semanal com base no número de casos Covid-19 em cada estado. O governo federal planeja trabalhar com as autoridades estaduais de saúde para determinar quais hospitais e clínicas devem recebê-lo.

 

A EUA ou autorização de uso de emergência era anteriormente um canto obscuro da lei regulatória que quase sempre escapou da atenção do público. Mas durante a pandemia, tornou-se uma peça central da política de saúde do governo: desde fevereiro, a agência concedeu centenas de autorizações de emergência relacionadas à Covid-19, muitas para testes de diagnóstico e outras para equipamentos de proteção individual, dispositivos de purificação de sangue, ventiladores e terapias.

 

O EUA para Regeneron ainda pode ter o efeito indesejado de complicar o papel dos ensaios clínicos em provar a eficácia do tratamento para diferentes grupos de idade. Se o medicamento se tornar disponível de forma mais ampla, menos pessoas podem querer se inscrever em ensaios clínicos e correr o risco de receber um placebo.

 

Outros países também são aconselhados a não se apressar e seguir o exemplo na concessão de aprovações para Regenerons ou protocolos de drogas Eli lily e até vacinas até depois de um período de 6 meses para ver se há realmente alguma eficácia e essas coisas funcionam na América. As agências reguladoras americanas não têm um histórico confiável considerando as sagas anteriores e nada que seja aprovado ou reivindicado pela América deve ser levado a sério considerando os golpes COVID-19 originários daquele país no que diz respeito a medicamentos, terapêuticas e até diagnósticos.

 

Para saber mais sobre os golpes do COVID-19 , continue acessando.

As pesquisas mais recentes mostram que o SARS-Cov-2 suprime a atividade da ACE2 em pacientes com COVID-19, enquanto induz a expressão dos genes estimulados por interferon (ISGS)

 Fonte: última pesquisa COVID-19 em 22 de novembro de 2020

Últimas pesquisas COVID-19 : Pesquisadores espanhóis da Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Instituto de Pesquisas Médicas do Hospital del Mar (IMIM), Fundação Luta contra AIDS e Doenças Infecciosas-Espanha, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona-Espanha e Universtiat Central de A Catalunha-Espanha revelou em um novo estudo que o SARS-CoV-2, o patógeno causador COVID-19, suprime a expressão e função da enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2) e induz a expressão de genes estimulados por interferon (ISGs) na fase inicial da infecção.

De acordo com a equipe do estudo, há uma necessidade urgente de elucidar os mecanismos moleculares subjacentes à transmissibilidade e patogênese da SARS-CoV-2. ACE2 é uma ectopeptidase hospedeira com funções antiinflamatórias e protetoras de tecido bem descritas e o receptor para o coranavírus SARS-CoV-2.

 

O entendimento detalhado da interação SARS-CoV-2-ACE2 e a expressão de genes hospedeiros antivirais na fase inicial da infecção é crucial para combater a pandemia.

 

A equipe do estudo testou a significância da atividade enzimática ACE2 solúvel longitudinalmente em esfregaços nasofaríngeos positivos em dois pontos de tempo após a consulta de sintomas, juntamente com perfis de expressão gênica de ACE2, suas proteases, ADAM17 e TMPRRS2, e genes estimulados por interferon (ISGs), DDX58, CXCL10 e IL-6. A atividade da ACE2 solúvel diminuiu durante o curso da infecção, em paralelo à expressão do gene ACE2.

 

Pelo contrário, a infecção por SARS-CoV-2 induziu a expressão dos genes ISG em amostras positivas de SARS-CoV-2 no início do estudo em comparação com indivíduos de controle negativo, embora este aumento diminua com o tempo. Essas mudanças se correlacionaram positivamente com a carga viral.

 

Os resultados do estudo mostram a existência de mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 suprime a expressão e função da ACE2, lançando dúvidas sobre a regulação positiva induzida por IFN do receptor. Além disso, a equipe mostra que a detecção viral intracelular inicial e a subsequente indução de ISG também são rapidamente reguladas para baixo.

 

Os resultados do estudo oferecem novos insights sobre a dinâmica de ACE2 e a resposta inflamatória no trato respiratório superior humano que podem contribuir para entender a resposta inicial do hospedeiro antiviral à infecção por SARS-CoV-2.

 

Os resultados da pesquisa são publicados em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisados ​​por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.18.388850v1

 

Sabe-se que a entrada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras ocorre via ACE2, que é uma ectopeptidase e um receptor funcional para a proteína spike de muitos coronavírus humanos. Desde o surgimento da pandemia COVID-19, muitos estudos investigaram as consequências celulares da interação spike-ACE2. Alguns desses estudos mostraram que uma indução da expressão de ACE2 mediada por interferon (IFN) ocorre após infecção por SARS-CoV-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32413319/

 

No entanto, em relação ao modo de ação da ACE2, sabe-se que o ectodomínio da ACE2 é clivado e liberado da membrana celular por duas proteases, a saber ADAM17 e TMPRRS2. Além disso, o TMPRRS2 facilita a entrada de SARS-CoV-2 nas células hospedeiras por iniciação a proteína do pico. No caso da infecção por SARS-CoV-2, o ectodomínio de ACE2, que preserva sua atividade catalítica mesmo após a liberação da membrana celular, pode atuar como um chamariz solúvel para inibir novas infecções virais, ou pode reduzir a inflamação local através de seu tecido. funções de proteção.

 

Para melhor compreender o mecanismo molecular da transmissão e patogênese do SARS-CoV-2, é importante avaliar a cascata de eventos de sinalização inflamatória e imunológica que ocorrem logo após a indução da infecção do SARS-CoV-2.

 

A equipe do estudo usou amostras nasofaríngeas coletadas de indivíduos infectados com SARS-CoV-2 para estudar a influência da ACE2 nas respostas imunes do hospedeiro. Especificamente, eles investigaram o impacto direto da infecção por SARS-CoV-2 na expressão e função de ACE2.

 

No estudo, os swabs nasofaríngeos foram coletados de 40 pacientes COVID-19 não hospitalizados em 2 pontos no tempo: no momento do recrutamento (dia 0) e 3 dias depois. Como controle, amostras de nasofaringe também foram coletadas de 20 indivíduos não infectados. Uma reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa quantitativa foi usada para quantificar a carga viral, e um ensaio enzimático fluorescente foi usado para analisar a atividade da ACE2.

 

Os pesquisadores mediram a atividade enzimática da ACE2 solúvel em amostras de nasofaringe para imitar a atividade da ACE2 no trato respiratório superior. Eles também verificaram a atividade ACE2 em amostras de soro.

 

Os resultados do estudo revelaram que a atividade da ACE2 foi significativamente menor em amostras de nasofaringe em comparação com as amostras de soro. Isso indica envolvimento potencial de ACE2 no trato respiratório superior.

 

Curiosamente, outra observação foi que, em comparação com as amostras coletadas no dia 0, as amostras coletadas no dia 3 mostraram atividade ACE2 significativamente mais baixa.

 

Também foi observado um nível significativamente mais baixo de expressão de ACE2 em amostras de esfregaço positivas para SARS-CoV-2. Uma redução adicional na expressão de ACE2 foi observada nas amostras do dia 3. Essas descobertas indicam que o SARS-CoV-2 é capaz de diminuir tanto a expressão quanto a função da ACE2, provavelmente por desencadear a clivagem e liberação de ACE2 da membrana celular.

 

É importante ressaltar que outra forte indicação do impacto direto da infecção por SARS-CoV-2 na função ACE2 veio da observação de que a redução na expressão e função de ACE2 foi positivamente correlacionada com uma queda na carga viral ao longo do tempo (do dia 0 ao dia 3).

 

Para investigar o modo de ação do SARS-CoV-2, os cientistas mediram as expressões de duas proteases principais (ADAM17 e TMPRRS2) que catalisam a clivagem do ectodomínio ACE2. A equipe observou uma redução na expressão de TMPRRS2 em amostras infectadas em comparação com as amostras não infectadas.

 

É importante ressaltar que ao verificar a expressão em genes estimulados por IFN, a equipe observou expressões significativamente mais altas de DDX58, CXCL10 e IL-6 em amostras infectadas com SARS-CoV-2 coletadas no dia 0. No entanto, expressões reduzidas desses genes foram observadas em amostras infectadas amostras coletadas no dia 3. A indução inicial da expressão gênica estimulada por IFN foi positivamente correlacionada com maior carga viral. Tomados em conjunto, esses achados indicam que logo após a entrada viral, ocorre uma indução na resposta antiviral mediada por IFN, que é subsequentemente suprimida por proteínas virais para facilitar a sobrevivência e a infectividade.

 

Os resultados do estudo contradizem pesquisas anteriores que mostram a indução da expressão de ACE2 por IFN após infecção por SARS-CoV-2. Além disso, o estudo revela que a carga viral está associada à indução inicial da resposta antiviral e que a regulação positiva de genes estimulados por IFN diminui rapidamente dentro de alguns dias após a indução da infecção.

 

Numerosos estudos demonstraram que a presença de ACE2 circulante no local da infecção pode ser benéfica em termos de contrabalançar as respostas pró-inflamatórias. Um novo papel do ACE2 solúvel como um bloqueador do SARS-CoV-2 foi recentemente identificado. Com base nas descobertas do estudo atual, os cientistas sugerem que o ACE2 recombinante pode ser aplicado localmente na fase inicial da infecção para controlar a disseminação viral.

 

Um estudo recente relata a descoberta de uma forma truncada do gene ACE2 (dACE2) como a isoforma de ACE2 induzida por IFN, não atuando como receptor viral nem como carboxipeptidase. https://www.nature.com/articles/s41588-020-00731-9

 

Esta nova descoberta estaria de acordo com os resultados deste estudo, não mostrando alterações significativas na atividade solúvel de ACE2 após a infecção por SARS-CoV-2, concomitante a uma diminuição na expressão do gene ACE2. Em contraste, uma indução clara de genes estimulados por IFN é observada após a infecção por SARS-CoV-2, também apoiando a ideia de que ACE2 de comprimento total não é um ISG e que a infecção viral está de fato regulando sua expressão. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007097/

 

É importante ressaltar que a expressão e função da ACE2 se correlacionaram com a carga viral, enfatizando ainda mais o papel chave da ACE2 na patogênese do SARS-CoV-2.

 

Coletivamente, os resultados do estudo apóiam a existência de mecanismos independentes de IFN pelos quais o SARS-CoV-2 suprime a expressão e função de ACE2.

 

A indução de ISGs por SARS-CoV-2 no local da infecção é temporária, sugerindo que o vírus também pode suprimir a detecção viral intracelular e subsequente indução de ISG para favorecer a replicação viral, embora sua contribuição relativa para o desfecho da doença não possa ser resolvida devido às características de a coorte estudada, todas apresentando formas leves da doença. A avaliação aprofundada das mudanças iniciais na ativação imune inata no local da infecção em pacientes com gravidade distinta da doença pode lançar luz sobre seus efeitos putativos na patogênese associada ao vírus que pode levar a diferentes resultados de infecção.

 

Decifrar a regulação da expressão e função de ACE2 e ISG em células alvo SARS-CoV-2 é um passo à frente na ligação dos níveis de ACE2 com dano viral e patologia de COVID-19 que pode ajudar a projetar melhores estratégias para limpar com eficiência o SARS-CoV- 2 vírus e minimizar os danos aos tecidos. Por outro lado, a compreensão das respostas imunes inatas ao SARS-CoV-2 e suas abordagens de imunoevasão melhorará nossa compreensão da patogênese, eliminação do vírus e contribuirá para o projeto e avaliação de vacinas e imunoterapêuticos.

 

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Proteção COVID-19: estudo mostra que a vacina contra sarampo-caxumba-rubéola (MMR) II pode proteger contra COVID-19

 Fonte: Proteção COVID-19 em 22 de novembro de 2020

Proteção COVID-19 : Pesquisadores do maior grupo de hospitais privados no México-Hospital Médica Sur descobriram em um novo estudo que a vacina MMR II contra sarampo-caxumba-rubéola pode oferecer proteção contra a doença COVID-19.

Os resultados do estudo foram publicados no jornal revisado por pares: Allergy (The European Journal Of Allergy and Clinical Immunology)https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.14584

 

A atual pandemia de COVID-19 está acelerando em uma fase exponencial com infecções globais diárias agora cruzando a marca de 620.000 a cada dia e mortes diárias cruzando mais de 11.000 por dia, apesar da cobertura estúpida da mídia na América e na Europa dizendo que a segunda onda está chegando ao pico ou afirma que as vacinas COVID-19 vão fornecer uma solução e que seus governos estúpidos têm tudo sob controle!

 

O número de infecções globais por SARS-CoV-2 relatadas hoje é de 58,02 milhões, e esse número continua a aumentar, apesar das restrições ou bloqueios. Um total de 1,38 milhões morreram de COVI9-19 com outro meio milhão previsto para morrer nos próximos 40 dias até o Ano Novo. Infelizmente, a maior parte estará na América e na Europa; países famosos por sua arrogância e sabem tudo mentalidade.

 

Ironicamente, seus próprios sistemas de saúde não foram prontamente equipados para enfrentar o impacto crescente da segunda onda e seus sistemas públicos de saúde já estão sobrecarregados. Esqueça os efeitos de longo prazo e as condições médicas decorrentes do Long COVID, já que seus sistemas de saúde não podem nem mesmo se dar ao luxo de fazer exames de acompanhamento adequados, etc.

 

Uma pesquisa publicada este mês no mBio, um jornal da American Society for Microbiology, produziu evidências que apóiam teorias anteriores de que uma vacinação existente pode proteger contra os sintomas mais graves da infecção por SARS-CoV-2. https://mbio.asm.org/content/11/3/e00907-20

 

https://mbio.asm.org/content/11/6/e02628-20

 

A equipe de pesquisa encontrou uma correlação inversa entre os níveis de títulos de caxumba e a gravidade dos sintomas da doença COVID-19 naqueles que foram vacinados com a vacina MMR II contra sarampo-caxumba-rubéola.

 

No início de setembro, uma equipe de pesquisa da Medica Sur na Cidade do México, liderada pelo Dr. Larenas-Linnemann, publicou os resultados de seu último estudo, que sugeria o papel da vacina MMR na redução da gravidade dos sintomas de COVID-19.

 

Neste artigo, os pesquisadores explicaram como os indivíduos vacinados com a vacina MMR desde o início da pandemia pareciam desenvolver sintomas menos graves do que o esperado.

 

Para acompanhar a hipótese anterior, a equipe do estudo montou um estudo para investigar a possível conexão entre a vacina MMR e a gravidade dos sintomas do COVID-19.

 

Para o estudo, 80 indivíduos foram recrutados e alocados em um dos dois grupos, um grupo MMR II consistindo em 50 indivíduos que tinham anticorpos MMR principalmente da vacina MMR II e um grupo de comparação, consistindo daqueles sem registro de vacinações MMR II e quem teria obtido quaisquer anticorpos MMR de outras fontes, como infecções anteriores com sarampo, caxumba ou rubéola. Os resultados da pesquisa mostraram que os títulos da caxumba e a gravidade dos sintomas do COVID-19 foram significativamente inversamente correlacionados no grupo MMR II. O grupo de comparação não mostrou tal correlação.

 

 

 

Curiosamente, dentro do grupo MMR II, aqueles que eram imunes funcionalmente aos assintomáticos apresentaram níveis elevados de títulos de caxumba (134 a 300 UA / ml). Conforme os níveis dos títulos da caxumba foram reduzidos, os sintomas de COVID-19 tornaram-se mais pronunciados. Níveis de menos de 134 UA / ml foram encontrados naqueles com sintomas leves, e todos aqueles com sintomas moderados tinham títulos de 75 UA / ml.

 

A equipe do estudo destaca como os resultados do estudo podem ser instrumentais no desenvolvimento de estratégias futuras para proteger as pessoas de casos graves de COVID-19, “Os resultados do estudo se somam a outras associações que demonstram que a vacina MMR pode ser protetora contra COVID-19. Isso também pode explicar por que as crianças têm uma taxa de casos de COVID-19 muito menor do que os adultos, bem como uma taxa de mortalidade muito menor. A maioria das crianças recebe sua primeira vacinação MMR por volta dos 12 a 15 meses de idade e uma segunda de 4 a 6 anos de idade. "

 

Este é o primeiro estudo imunológico a investigar a relação entre a vacina MMR II e a gravidade dos sintomas de COVID- 19, os cientistas foram capazes de descobrir evidências para apoiar a hipótese de que as vacinações MMR II podem proteger as pessoas dos sintomas graves de COVID-19.

 

É importante ressaltar que a correlação inversa significativa encontrada entre os títulos de caxumba e a gravidade dos sintomas COVID-19 requer mais pesquisas.

 

No entanto, dada a segurança estabelecida da vacina MMR II, os resultados apontam para um possível método acessível, econômico e seguro para proteger as pessoas dos sintomas graves de COVID-19 e até da hospitalização.

 

Vários ensaios clínicos estão em andamento com a vacinação BCG de profissionais de saúde expostos à SARS-CoV-2, em uma tentativa de reduzir a gravidade de uma eventual infecção. No entanto, um dos efeitos descritos nos experimentos acima com imunidade treinada por BCG foi um aumento na IL-6, o que fez a equipe do estudo relutante em usar este método devido à hiperativação imunológica descrita em casos graves de COVID-19 ligados a altos níveis de IL-6.

 

Além de provavelmente ter um perfil de segurança melhor, existem três razões que nos fizeram pensar que poderíamos aplicar o conceito de imunidade treinada administrando a vacina MMR.

 

-Outra imunidade treinada descrita anteriormente em recém-nascidos de mães infectadas pelo VHB, mostrando que o efeito também pode ser obtido ao treinar o sistema imunológico inato com um vírus. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25807344/

 

-As taxas de mortalidade por todas as causas caíram 26% -49% após a introdução da vacinação massiva contra o sarampo.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27737834/

 

-COVID ‐ 19 as taxas de letalidade entre crianças pequenas foram de 1/1000 daquelas em adultos, mesmo em países sem vacinação BCG padrão. No entanto, globalmente as crianças pequenas recebem entre 10 a 15 vacinas virais antes dos seis anos de idade.

 

Também é possível que as vacinas MMR possam fornecer uma rota para reduzir a prevenção da infecção, reduzindo a disseminação do vírus e reduzindo a gravidade dos sintomas.

 

Mais estudos são necessários antes que uma conclusão firme sobre o papel da MMR no combate ao COVID-19 possa ser estabelecida.

 

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Atualizações mais recentes do COVID-19: Novo estudo indica que os tecidos adiposos podem desempenhar um papel fundamental no agravamento do COVID-19

 Fonte: últimas atualizações do COVID-19 em 21 de novembro de 2020

Últimas atualizações do COVID-19 : Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) no Brasil sob a supervisão da Dra. Marília Cerqueira Leite Seelaender, professora do Departamento de Clínica Cirúrgica em um novo estudo indicam que há evidências crescentes que o tecido adiposo desempenha um papel fundamental no agravamento de COVID-19. Uma das teorias sob investigação é que as células de gordura (adipócitos) atuam como reservatórios para o SARS-CoV-2 e aumentam a carga viral em indivíduos obesos ou com sobrepeso. A equipe do estudo também suspeita que, durante a infecção, as células de gordura liberam na corrente sanguínea substâncias que aumentam a reação inflamatória desencadeada pelo vírus no organismo.

COVID-19 é uma doença emergente que atingiu o status de pandemia por se espalhar rapidamente em todo o mundo. Idosos e pacientes com comorbidades como obesidade, diabetes e hipertensão apresentam maior risco de hospitalização, doença grave e mortalidade por infecção por SARS-CoV-2. Esses pacientes freqüentemente apresentam secreção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias associada a uma reação exagerada do sistema imunológico, a chamada tempestade de citocinas. O estado nutricional do hospedeiro desempenha um papel fundamental no resultado de uma variedade de doenças infecciosas diferentes. Sabe-se que o sistema imunológico é altamente afetado pela desnutrição, levando à diminuição das respostas imunológicas com consequente aumento do risco de infecção e gravidade da doença. Composição corporal, especialmente baixa massa magra e alta adiposidade, tem sido consistentemente associada à piora do prognóstico em muitas doenças diferentes. Neste estudo com revisão, são discutidas as evidências sobre o impacto do estado nutricional nos resultados da infecção viral.

 

As descobertas da revisão e do estudo foram publicadas na revista revisada por pares: Advances in Nutrition, da Oxford Academic. https://academic.oup.com/advances/advance-article/doi/10.1093/advances/nmaa125/5911598

 

Dr. Peter Ratcliffe, professor da Universidade de Oxford no Reino Unido e um dos vencedores do Prêmio Nobel de 2019 para Medicine, está colaborando com o Dr. Seelaender neste estudo.

 

A Dra. Marilia Cerqueira Leite Seelaender, pesquisadora principal, disse à Thailand Medical News, “Foi descoberto que uma tempestade de citocinas resultando em inflamação sistêmica semelhante à sepse ocorre em alguns pacientes graves com COVID-19. A equipe do estudo acredita que esses fatores inflamatórios vêm do tecido adiposo. Foi demonstrado que quando os adipócitos se expandem muito, eles podem causar inflamação por todo o corpo, até mesmo no cérebro. ”

A equipe do estudo analisou amostras de tecido adiposo obtidas em autópsias de indivíduos que morreram de COVID-19, e também de pacientes infectados com SARS-CoV-2 que tiveram que ser submetidos a cirurgia de emergência no hospital da universidade por apendicite ou outros motivos não relacionados à infecção viral.

 

Curiosamente, resultados preliminares confirmaram que o vírus pode ser encontrado em células de gordura, cujas membranas são ricas em ACE-2, o principal receptor usado pelo vírus para invadir células humanas. Os pesquisadores ainda não confirmaram que, depois de invadir os adipócitos, ele pode permanecer lá por tempo suficiente para se replicar dentro deles.

 

O Dr. Seelaender acrescentou: "É importante notar que os adipócitos viscerais ( (m> localizados profundamente no abdômen e ao redor dos órgãos internos) têm muito mais ECA2 do que tecido adiposo subcutâneo. Além disso, são muito mais inflamatórios. Como resultado, a obesidade visceral tende a ser ainda mais prejudicial no que diz respeito ao COVID-19. "

 

Os resultados do estudo inicial também trouxeram à luz uma mudança no padrão de secreção de exossomos no tecido adiposo de indivíduos infectados. Os exossomos são vesículas extracelulares. , comparável a pequenas bolhas, liberadas pelas células na corrente sanguínea com proteínas e outros tipos de moléculas de sinalização. Este é um dos mecanismos pelos quais as informações são trocadas entre diferentes tecidos à medida que o corpo se adapta às mudanças em seu ambiente.

 

Os principais objetivos deste estudo incluíram investigar se a infecção por SARS-CoV-2 faz com que os adipócitos liberem mais exossomos contendo fatores inflamatórios. Até agora, ele mostrou que o número de vesículas liberadas na corrente sanguínea realmente aumenta. Os pesquisadores vão agora analisar o conteúdo dessas vesículas circulantes, bem como as que permanecem dentro das células.

 

A equipe de estudo também planejou investigar as vias inflamatórias presumivelmente ativadas por essas moléculas.

 

O Dr. Seelaender disse: "Primeiramente, presumimos que conforme uma pessoa engorda, seu tecido adiposo torna-se hipóxico, o que significa que a pessoa tem menos oxigênio disponível. A hipóxia em si é uma causa de inflamação, então uma das coisas que queremos investigar é se COVID- 19 causa hipóxia em adipócitos. "

 

Estudos sobre como as células humanas se adaptam à hipóxia deram ao Dr. Ratcliffe o Nobel com o Dr. William G. Kaelin (Universidade de Harvard) e o Dr. Gregg Semenza (Escola de Medicina Johns Hopkins).

 

No momento, seu trabalho se concentra na análise de amostras de autópsia para descobrir como o SARS-CoV-2 afeta o corpo carotídeo, um grupo de quimiorreceptores e células de suporte na artéria carótida que funcionam como um sensor de oxigênio. Quando percebe que os níveis de oxigênio no sangue estão muito baixos, o corpo carotídeo ativa respostas que aumentam as frequências cardíaca e respiratória.

 

O Dr. Ratcliffe acredita que o vírus infecta o corpo carotídeo e prejudica seu funcionamento, o que explica por que muitos pacientes com COVID-19 demoram a reconhecer que estão com hipóxia, até porque não sentem falta de ar ("hipóxia silenciosa").

 

O grupo de estudo, entretanto, está se concentrando em um esforço para entender o efeito da infecção no tecido adiposo.

 

Seelaender disse: "Estamos analisando tudo o que é secretado pelas células de gordura: proteínas, ácidos graxos saturados, prostaglandinas [lipídios com diversos efeitos semelhantes aos de hormônios], microRNAs [pequenas moléculas de RNA não codificantes que regulam a expressão gênica] e exossomos".

 

Verificou-se que fatores inflamatórios liberados pelo tecido adiposo em pacientes com COVID-19 podem ser a causa dos danos ao coração, pulmões e sistema nervoso descritos em tais pacientes.

 

O Dr. Seelaender acrescentou: "Nossa hipótese é que os pacientes obesos com COVID-19 passam por um processo semelhante ao observado no tecido adiposo de pacientes com caquexia [perda de peso rápida e significativa e perda de massa muscular associada à AIDS, insuficiência cardíaca e câncer, entre outras doenças] . ”

 

Ela acrescentou ainda: "Os adipócitos em indivíduos caquexos liberam mais exossomos e seus conteúdos são alterados para que tenham um perfil pró-inflamatório. Sabemos que há inflamação tanto na caquexia quanto na obesidade. A diferença está no tipo de mediador inflamatório liberado e nas vias de sinalização ativadas. ”A

 

Dra. Seelaender e seu grupo pesquisam as ligações entre caquexia e inflamação desde 2013 com o apoio da FAPESP.

 

De acordo com a equipe do estudo, tanto a obesidade quanto a desnutrição, incluindo caquexia e sarcopenia (perda de massa muscular esquelética associada ao envelhecimento) podem prejudicar a resposta imunológica e impedir que o organismo combata a infecção viral.

 

O Dr. Seelaender disse: "As células imunológicas requerem mais energia durante um processo infeccioso, especialmente se o corpo demorar muito para superá-lo. Seu metabolismo precisa mudar para que possam se multiplicar rapidamente, mas em um organismo subnutrido, isso não é possível . Durante uma infecção, o número de linfócitos T em um indivíduo desnutrido é muito menor do que em um indivíduo eutrófico [bem nutrido]. "

 

Além disso, ela continuou, os organismos desnutridos sofrem de atrofia dos órgãos linfóides (especialmente medula óssea, timo e nódulos linfáticos), nos quais os linfócitos são produzidos e atingem a maturidade. Como resultado, o número de células de defesa circulantes diminui. Experimentos com animais também mostraram que um organismo que sofre de desnutrição leva mais tempo para eliminar os vírus.

 

Ela explicou: "A gordura pode ser um problema quando é excessiva ou insuficiente. Por mais paradoxal que possa parecer, ambos os extremos são perigosos. O tecido adiposo secreta leptina, um hormônio que regula o metabolismo dos linfócitos T. A sinalização da leptina cai em um corpo com muito baixo teor de gordura . A gordura excessivamente alta torna as células menos sensíveis à leptina, de modo que a quantidade de leptina liberada aumenta drasticamente. "

 

O envelhecimento típico afeta vários dos fatores mencionados pelo Dr. Seelaender. O sistema imunológico se torna menos responsivo. A massa muscular esquelética diminui, a gordura visceral aumenta e a proporção entre a massa magra e a massa gorda piora.

 

Ela acrescentou: "A perda de massa magra pode piorar o resultado de doenças crônicas e agudas em pessoas mais velhas. O músculo é um reservatório de substrato de energia (aminoácidos) que pode ser mobilizado em momentos de necessidade, como durante uma infecção. É por isso que é importante enfatizar que não apenas a adiposidade, mas também a proporção de massa magra / gordura é um problema em pacientes com COVID-19. Se uma pessoa tem muita gordura e poucos músculos, é pior do que se ela tivesse muita gordura, mas uma boa condição muscular. "

 

A equipe do estudo concluiu: “Os hábitos saudáveis ​​são importantes não apenas para garantir uma resposta imunológica ideal, mas também para prevenir e / ou tratar a desnutrição, a obesidade e as comorbidades relacionadas à obesidade em pacientes com COVID-19. Portanto, um conselho claro sobre o impacto do estado nutricional nos resultados do COVID-19 deve ser fornecido para alertar a população. Por fim, deve-se enfatizar que o estado nutricional também deve ser considerado nas políticas de saúde destinadas a diminuir o impacto do COVID-19. ”

 

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SARS-CoV-2 News: Estudo conduzido por Cambridge revela que o SARS-CoV-2 utiliza o original “origami genético” para entrar e se multiplicar dentro de células hospedeiras humanas

 Fonte: SARS-CoV-2 News 21 de novembro de 2020

SARS-CoV-2 News : Pesquisadores da Universidade de Cambridge, em colaboração com a Justus-Liebig University, Alemanha, descobriram como o genoma do SARS-CoV-2, ou seja, o coronavírus que causa o COVID-19 utiliza o 'origami do genoma' para infectar e replicar com sucesso dentro das células hospedeiras.

A descoberta da forma dogenomadoSARS-CoV-2após a infecção podeinformar o desenvolvimento de drogas eficazes que visam partes específicas do genoma do vírus, na luta contra o COVID-19. The Coronaviridae  
 
 é uma família de vírus de RNA de fita positiva que inclui o SARS-CoV-2, o agente etiológico da pandemia de COVID-19. Com os maiores genomas de RNA de fita simples da natureza, os coronavírus são criticamente dependentes de interações RNA-RNA de longa distância para regular a transcrição viral e as vias de replicação.
 
A equipe de estudo mapeou experimentalmente o   interatoma RNA-RNA in vivo do genoma SARS-CoV-2 de comprimento total e mRNAs subgenômicos. Eles descobriram uma rede de interações RNA-RNA abrangendo dezenas de milhares de nucleotídeos. Essas interações revelam que o genoma viral e os subgenomas adotam topologias alternativas dentro das células e se envolvem em diferentes interações com RNAs do hospedeiro.
 
Notavelmente, a equipe de estudo descobriu uma interação de RNA-RNA de longo alcance - o arco FSE - que envolve o elemento de mudança de quadro ribossômico programado. O arco FSE é conservado no MERS-CoV relacionado e está sob seleção de purificação. Os resultados do estudo iluminam os mecanismos baseados na estrutura do RNA que governam a replicação, a transcrição descontínua e a tradução dos coronavírus, e ajudarão nos esforços futuros para desenvolver estratégias antivirais.
 
Os resultados do estudo foram publicados no periódico revisado por pares:   Molecular Cell
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276520307826?via%3Dihub
 
O SARS-CoV-2 é um dos muitos coronavírus. Todos compartilham a característica de ter o maior RNA de fita  simples genoma na natureza. Esse genoma contém todo o código genético de que o vírus precisa para produzir proteínas, escapar do sistema imunológico e se replicar dentro do corpo humano. Muitas dessas informações estão contidas na estrutura 3D adotada por esse genoma de RNA quando ele infecta as células.  
 
A equipe do estudo diz que a maioria dos trabalhos atuais para encontrar drogas e vacinas para COVID-19 está focada em alvejar as proteínas do vírus. Como a forma da molécula de RNA é crítica para sua função, direcionar o RNA diretamente com drogas para interromper sua estrutura bloquearia o ciclo de vida e impediria a replicação do vírus.
 
A equipe de estudo descobriu toda a estrutura do genoma SARS-CoV-2 dentro da célula hospedeira, revelando uma rede de interações RNA-RNA que abrangem seções muito longas do genoma. Diferentes partes funcionais ao longo do genoma precisam trabalhar juntas, apesar da grande distância entre elas, e os novos dados estruturais mostram como isso é feito para permitir o ciclo de vida do coronavírus e causar doenças.
 
O autor principal, Dr. Omer Ziv, do Wellcome Trust / Cancer Research UK Gurdon Institute da University of Cambridge, disse à Thailand Medical News: “O genoma de RNA dos coronavírus é cerca de três vezes maior do que um genoma de RNA viral comum, é enorme”.
 
O Dr. Ziv acrescentou: “Os pesquisadores propuseram anteriormente que as interações de longa distância ao longo dos genomas do coronavírus são críticas para sua replicação e para a produção de proteínas virais, mas até recentemente não tínhamos as ferramentas certas para mapear essas interações por completo. Agora que entendemos essa rede de conectividade, podemos começar a projetar maneiras de direcioná-la de forma eficaz com a terapêutica. ”
 
Sabe-se que em todas as células o genoma contém o código para a produção de proteínas específicas, que são feitas quando uma máquina molecular chamada ribossomo corre ao longo do RNA lendo o código até que um 'sinal de parada' diga para ele terminar. Nos coronavírus, existe um local especial onde o ribossomo para apenas 50% das vezes em frente ao sinal de parada. Nos outros 50% dos casos, uma forma única de RNA faz o ribossomo pular o sinal de parada e produzir proteínas virais adicionais. Ao mapear essa estrutura de RNA e as interações de longo alcance envolvidas, a nova pesquisa revela as estratégias pelas quais os coronavírus produzem suas proteínas para manipular nossas células. 
 
A Dra. Lyudmila Shalamova, co-investigadora principal da Justus-Liebig University, Alemanha, acrescentou: “Mostramos que as interações ocorrem entre as seções do RNA SARS-CoV-2 que estão a distâncias muito longas e podemos monitorar essas interações conforme elas ocorrem durante a replicação inicial do SARS-CoV-2. ”
 
Co-líder deste estudo, Dr. Jon Price, pós-doutorado associado do Instituto Gurdon, desenvolveu um site interativo de acesso aberto e gratuito que hospeda toda a estrutura de RNA do SARS-CoV-2. Isso permitirá que pesquisadores em todo o mundo usem os novos dados no desenvolvimento de drogas para atingir regiões específicas do genoma do RNA do vírus.
 
O genoma da maioria dos vírus humanos é feito de RNA em vez de  DNA. O Dr. Ziv desenvolveu métodos para investigar essas interações de longo alcance em genomas de RNA virais dentro das células hospedeiras, em um trabalho para compreender o genoma do vírus Zika. Isso provou ser uma base metodológica valiosa para a compreensão do SARS-CoV-2. 
 
A equipe de estudo também descobriu interações de longa distância exclusivas para o sgmRNA (mRNAs subgenômicos). Modelos anteriores do SARS-CoV-2 e vírus relacionados analisaram principalmente as médias da população estrutural, ou seja, assumindo que todas as cópias do genoma e do sgmRNA têm uma única conformação estática . No entanto, o complexo ciclo de vida dos genomas de RNA viral, ou seja, seu envolvimento com várias máquinas celulares e virais, como as de replicação, transcrição e tradução, sugere uma estrutura de RNA dinâmica, como este estudo e outros relataram para o Zika vírus e para HIV-1.
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926818/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30472207/
 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30202058/
 
https: //europepmc.org/article/med/30202058
 
A análise estrutural deste estudo de SARS-CoV-2 revela um alto nível de dinâmica estrutural em que conformações alternativas de alta ordem, algumas das quais envolvem emparelhamento de base de longa distância, coexistem em vivo. Por exemplo, os nucleotídeos 5.660-5.680 no ORF1a interagem com três regiões distais alternativas: 3,6 kb a montante, 3,4 kb a jusante e 2 kb a montante (Figura 3, arcos 4, 5 e 8 respectivamente), e o UTR 5 ′ interage com o ORF1a como bem como com o 3 ′ UTR. Em contraste, a equipe descobre que ORF N sgmRNA é mantido em uma única conformação dominante, onde a sequência líder interage exclusivamente com uma região de 0,8 kb a jusante.
 
Em resumo, a equipe descobre a coexistência de topologias alternativas de gRNA e sgmRNA SARSCoV-2, mantidas por emparelhamento de bases de longo alcance entre regiões separadas por dezenas de milhares de nucleotídeos. Cada topologia traz em proximidade física previamente caracterizada e novos elementos envolvidos na replicação viral e transcrição descontínua, oferecendo, portanto, um modelo para facilitar padrões distintos de troca de modelo para produzir o transcriptoma SARS-CoV-2 completo.
 
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