quinta-feira, 6 de agosto de 2020

. COVID-19 News: Pesquisadores descobrem proteína chamada HDAC3 como 'orquestrador' da resposta de inflamação do sistema imunológico à infecção

Fonte: COVID-19 News 06/08 2020

COVID-19 News : Um novo estudo de pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia identificou agora uma proteína chamada histona desacetilase 3 (HDAC3) como orquestradora da resposta de inflamação do sistema imunológico à infecção. Usando células especialmente cultivadas e modelos de pequenos animais, descobriu-se que o HDAC3 está diretamente envolvido na produção de agentes que ajudam a matar patógenos nocivos, bem como na restauração da homeostase, o estado de equilíbrio do corpo.


Os resultados da pesquisa publicada na revista Nature mostram que alguns dos métodos que estão sendo testados para combater o câncer e a inflamação prejudicial, como a sepse, que atingem moléculas como o HDAC3, na verdade podem ter conseqüências mortais e não intencionais. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2576-2

 

O autor sênior Dr. Mitchell A. Lazar, MD, Ph.D., diretor do Instituto de Diabetes, Obesidade e Metabolismo (IDOM), disse: "Nosso trabalho mostra que o HDAC3 é a chave para a resposta imune inata devido à yin e yang de suas responsabilidades, desencadeando e reduzindo a inflamação. Agora que entendemos isso, agora é muito mais claro o que precisa ser direcionado quando os medicamentos são testados e usados ​​para combater a inflamação potencialmente mortal ".

 

Deve-se notar que a inflamação é um mecanismo de defesa altamente complexo empregado pelo sistema imunológico inato, o que significa que é algo com quem alguém nasce e não é adquirido posteriormente como outras partes do sistema imunológico. Embora a inflamação seja famosa pelo aparecimento de inchaço, também inclui alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos sanguíneos e a migração de glóbulos brancos. Quando bem orquestrada, a resposta inflamatória deve localizar e eliminar o perigo de maneira rápida e precisa antes de diminuir os processos anti-inflamatórios que ajudam na remoção de tecidos danificados, para que o corpo possa começar a curar e reparar.

A resposta inflamatória do corpo também pode danificá-lo. Portanto, quando esse aumento e queda de fatores inflamatórios não são controlados; doenças como câncer, doenças cardíacas, diabetes e até COVID-19 podem ser desenvolvidas. Muita inflamação pode causar coisas como choque séptico, que causa múltiplas falências de órgãos no corpo devido a uma "tempestade de citocinas" descontrolada, um fenômeno também amplamente relatado em pacientes infectados com COVID-19.

 

Portanto, a descoberta do HDAC3 como orquestrador inflamatório tem implicações generalizadas. No estudo, os pesquisadores usaram várias tecnologias genômicas avançadas para isolar e localizar o HDAC3. Esta proteína funciona em grande parte como uma enzima, que é um catalisador que provoca reações diferentes no corpo. A equipe conseguiu descobrir o mecanismo pelo qual alterna entre seus diferentes estados enzimáticos, uma capacidade que permite ativar e reprimir a resposta à inflamação, um tipo de existência yin e yang.

 

Para testar o que a enzima fez praticamente, os pesquisadores analisaram como os modelos de camundongos reagiam a uma toxina de três maneiras diferentes. Primeiro, eles analisaram modelos sem HDAC3 em seus macrófagos, as células que o sistema imunológico usa para destruir presenças prejudiciais no corpo. Lá, foram observados altos níveis de proteção contra a toxina infecciosa. Em diferentes modelos, quando o HDAC3 estava presente e permitia operar suas funções enzimáticas típicas, havia proteção moderada e uma mortalidade alinhada com o que era esperado quando esse tipo de toxina estava presente. Mas no terceiro modelo, quando as atividades enzimáticas do HDAC3 foram totalmente bloqueadas ao substituí-lo por uma forma mutante, a letalidade passou pelo teto e a sepse se instalou.

 

O autor principal do estudo, Dr. Hoang CB Nguyen, MD / Ph.D. Um aluno do Laboratório Lazar da Escola de Medicina Perelman disse: "Mostramos que as funções não enzimáticas do HDAC3, antes subestimadas, são responsáveis ​​pela produção da tempestade de citocinas e aumento da letalidade". "As funções enzimáticas do HDAC3, por outro lado, realmente ajudam a 'extinguir' as funções não enzimáticas. Quando as funções não enzimáticas existem isoladamente, é desmarcada e prejudicial".

 

No entanto, é importante observar que tudo isso se aplica apenas ao HDAC3 em macrófagos. Embora a falta de moléculas de HDAC3 nessas células do sistema imunológico produza o melhor resultado, os esforços para removê-lo totalmente do corpo humano podem ser desastrosos, pois ajudam a formar as células que o corpo precisa para viver.

 

Os pesquisadores esperam que seu trabalho informe o trabalho que está sendo feito no nível farmacêutico. Houve um foco nos inibidores de HDAC como um método para combater o câncer e a inflamação.

 

Dr. Nguyen disse: “Tem sido uma tradição alvejar as funções enzimáticas das moléculas de HDAC por décadas, mas queremos chamar a atenção para as funções não enzimáticas que deveriam ser alvejadas. 'Não use um canhão para matar um mosquito. , 'pois pode causar mais danos do que benefícios.' "

 

Os resultados deste estudo também podem ter implicações no tratamento do COVID-19, pois alguns dos pacientes com ele parecem sofrer de condições sépticas.

 

O Dr. Lazar acrescentou ainda: "A toxina usada neste estudo produz uma 'tempestade de citocinas' inflamatória muito semelhante ao que foi observado em infecções graves por COVID-19. Se uma tempestade de citocinas humanas é como o mouse, nossa pesquisa sugere que o alvo A proteína HDAC3, em vez de sua atividade enzimática, pode atenuar a letalidade do vírus ".

 

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