terça-feira, 4 de agosto de 2020

BREAKTHROUGH! Vacinas COVID-19: ImmunityBio Inc. e Icahn desenvolvem a vacina hAd5 bivalente de próxima geração que provoca rápida resposta das células T e dos anticorpos

. Fonte: COVID-19 Vaccines Ago 04, 2020

Vacinas COVID-19 : pesquisadores americanos da ImmunityBio Inc. e da Icahn School of Medicine em Mount Sinai, em Nova York, desenvolveram a próxima geração da vacina COVID-19: a vacina bivalente de adenovírus humano serotipo 5 (hAd5) para induzir imunidade celular e humoral contra o coronavírus SARS-CoV-2, usando uma sequência de proteína S otimizada para a expressão da superfície celular e um antígeno nucleocapsídeo conservado, projetado para ser transportado para o compartimento subcelular endossômico.


As descobertas inovadoras da pesquisa foram publicadas em um servidor de pré-impressão e atualmente estão sendo revisadas por pares. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.29.227595v1

 

O coronavírus SARS-CoV-2 utiliza a proteína S e seu domínio de ligação ao receptor (RBD) para interagir com a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) para entrar nas células humanas. Consequentemente, a maioria das vacinas em desenvolvimento tem como alvo a proteína S, a fim de estimular a produção de anticorpos contra a RBD, mas também para orientar adequadamente a resposta imune das células T.

 

Apesar da necessidade urgente de desenvolvimento rápido da vacina SARS-CoV-2, a dependência de apenas uma carga antigênica ou via imunológica (como atualmente é visto na maioria das vacinas monovalentes em desenvolvimento) não apresenta riscos. Por exemplo, novas cepas virais com mutações na proteína S podem surgir e tornar as vacinas desenvolvidas ineficazes.

 

Como tal, para superar o risco mencionado e fornecer antígenos adicionais, os pesquisadores da ImmunityBio Inc. e da Icahn School of Medicine do Mount Sinai, em Nova York, adicionaram uma sequência otimizada de proteína N, que tem papel na replicação viral, montagem de partículas, e solte.

 

A nova plataforma de vacina utilizada neste estudo representa um vetor de sorotipo 5 de adenovírus humano recombinante de próxima geração (hAd5) que abriga deleções nas regiões dos genes E1, E2b e E3.

 

Este novo vetor pode ser diferenciado principalmente de outras plataformas Ad5 recombinantes de primeira geração (E1-, E3-) por ter deleções adicionais na região inicial do gene 2b (E2b), que removem a expressão da polimerase de DNA viral.

 

Como essas deleções tornam a plataforma hAd5 eficaz, mesmo na presença de imunidade a adenovírus, ela pode permitir a expressão de antígeno relativamente a longo prazo sem indução significativa da imunidade anti-vetor. Ainda mais importante, esse vetor Ad da próxima geração mostrou-se seguro em mais de 125 pacientes com tumores sólidos.

 

Após a otimização do vetor, esse novo design inovador de construção de vacina compreendeu basicamente uma sequência S-Fusion + N-ETSD. Mais especificamente, os pesquisadores primeiro projetaram um Domínio de Estimulação de Células T aprimorado (ETSD) para o antígeno nucleocapsídeo (N) para permitir o processamento e a apresentação necessários.

 

Além disso, os pesquisadores otimizaram a proteína S do tipo selvagem "sequência S Fusion" para exibir a região RBD altamente antigênica da proteína S na superfície da célula. Isso foi feito para aumentar a estabilidade e a probabilidade de dobramento nativo.


O vírus SARS-CoV-2, pico, o vetor hAd5 [E1-, E2b-, E3-] e construções candidatas a vacina. a) A proteína trimeric spike (S) (  ) é exibida na superfície viral; a proteína nucleocapsídeo (N) ( ) está associado ao RNA viral. (b) O Domínio de Ligação ao Receptor (RBD) está dentro da região S1, seguido por outras regiões funcionais, o domínio transmembranar (TM) e o terminal C (CT), que está dentro do vírus. (c) O vetor de serotipo 5 de adenovírus humano de segunda geração (hAd5) usado possui as regiões E1, E2b e E3 excluídas. As construções são mostradas para (d) tipo selvagem S (S-WT), (e) S-RBD com o domínio de estimulação de células T aprimorado (S RBD-ETSD), (f) S-Fusion, (g) N-ETSD e (h) hAd5 S-Fusion bivalente + N-ETSD; LP - peptídeo Leader.

O Dr. Patrick Soon Shiong, co-pesquisador da ImmunityBio Inc-Califórnia, disse: “Esta nova vacina COVID-19 da próxima geração oferece maior proteção contra o SARS-CoV-2. Uma descoberta chave da nossa construção é que a N-ETSD, que mostram é dirigida para o direccionamento endossomal / lisossomal compartimento, desencadeia uma resposta de células T CD4 +, uma necessidade para a indução de células T de memória e células auxiliares para a produção de anticorpos de células B ".

 

A rápida T A resposta das células aos antígenos S e N expressa pelo hAd5 S-Fusion + N-ETSD incluiu a produção de múltiplas citocinas, como interferon gama e fator de necrose tumoral alfa, que é um tanto consistente com a imunidade antimicrobiana bem-sucedida contra bactérias e vírus infecções.

 

Além disso, essas respostas das células T da policitocina à proteína SARS-CoV-2 N estão alinhadas com os pacientes recuperados com COVID-19, indicando que a vacina bivalente hAd5 S-Fusion + N-ETSD pode fornecer aos sujeitos da vacina maior proteção contra SARS-CoV- 2)

 

Em comparação com a proteína N, a proteína S (aqui expressa como S-Fusion com expressão da superfície celular RBD aprimorada e integridade conformacional) gerou células T CD8 + predominantemente neste estudo. Finalmente, as respostas imunes das células T e dos anticorpos a S e N demonstraram um viés do T-helper 1 (Th1).

 

Dr. Soon Shiong acrescentou: “A vacina exibiu uma resposta robusta das células T e B. Nossos resultados confirmaram nosso objetivo de design da vacina, mostrando que o S-Fusion induziu níveis elevados de respostas de células T específicas ao antígeno contra o S em comparação com a proteína de pico do tipo selvagem. ”

 

Significativamente, a potência da resposta do anticorpo gerada após a vacinação com hAd5 S-Fusion + N-ETSD revelou evidências de um alto efeito de neutralização, que foi alcançado mesmo com um alto fator de diluição.

 

O Dr. Mohit Verma, um co-pesquisador da ImmunityBio Inc-Califórnia acrescentou ainda: "Com base nessas descobertas, estamos avançando nesta vacina bivalente hAd5 S-Fusion + N-ETSD da próxima geração como nosso principal candidato clínico a testar sua capacidade de fornecer imunidade humoral robusta, duradoura e mediada por células contra a infecção por SARS-CoV-2. ”

 

A equipe de pesquisa também está atualmente conduzindo estudos que exploram esse construto da vacina em formulações orais, sublinguais e intranasais para induzir a imunidade da mucosa (juntamente com a imunidade humoral e mediada por células).

 

Esse desenvolvimento de pesquisa é um grande avanço na busca pela descoberta ideal de vacinas COVID-19 que gerarão resposta de memória de células T e B a longo prazo.


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